EML4-ALK în cancerul pulmonar și rolul crizotinibului
Dacă medicul v-a spus că aveți o rearanjare ALK sau un cancer pulmonar pozitiv ALK, puteți simți că vă aflați într-o țară care vorbește o limbă străină fără un interpret. Ce este ALK, cât de comună este rearanjarea ALK și cum sunt tratați persoanele cu cancer pulmonar pozitiv ALK?
Definiția unei mutații ALK
O rearanjare ALK este o anomalie a unei gene care poate apărea în celulele canceroase, cum ar fi celulele cancerului pulmonar.
Ca o revizuire rapidă, genele sunt părțile cromozomilor din ADN-ul nostru care codifică lucruri precum culoarea ochilor și culoarea părului. Acestea sunt, de asemenea, planul care codifică proteinele care conduc procesele care mențin corpul nostru funcționând fără probleme - sau care determină divizarea și creșterea celulelor.
Celulele canceroase sunt celule care au suferit mai multe mutații genetice - modificări ale genelor - în procesul de a deveni celule canceroase. La fel ca oamenii, fiecare cancer este diferit și poartă mutații diferite și schimbări genetice. Aceste gene mutante, la rândul lor, codifică proteinele care sunt anormale și efectuează funcții anormale - cum ar fi stimularea creșterii cancerului.
Descoperit în 2007, o mutație ALK este o mutație într-o genă numită ALK (limfoam kinază anaplazică.) Pentru a fi mai precisă, această mutație este de fapt o rearanjare a genei - o fuziune a două gene cunoscute sub numele de ALK și EML4 (echinoderm microtubule-associated protein cum ar fi 4.). Această genă anormală (o genă de fuziune) codifică, la rândul ei, o proteină anormală numită tirozin kinază (există multe tipuri de tirozin kinaze.)
Tirozin kinazele sunt enzime (proteine) care acționează ca mesageri chimici, trimițând semnale către centrul de creștere a celulelor care spun că celula se divizează și se înmulțește. Simplistic, tirozin kinaza "conduce" sau dictează creșterea unui cancer (mutații cum ar fi gena de fuziune EML4-ALK sunt cunoscute sub numele de "mutații ale conducătorilor auto").
Partea interesantă a acestei descoperiri este că în prezent unele cancere pot fi tratate cu inhibitori de tirozin kinază, medicamente care blochează tirozin kinaza (în acest caz proteina de fuziune EML4-ALK) și inhibă creșterea cancerului prin blocarea semnalelor care spun celulei a imparti. Prin controlul esențial al comutării "on-off" a cancerului, aceste medicamente au îmbunătățit viața unor persoane care trăiesc cu cancer care au mutații ALK.
Unii oameni sunt familiarizați cu o altă mutație găsită la unii oameni cu cancer pulmonar fără celule mici, numită mutație EGFR . Această mutație are ca rezultat, de asemenea, formarea de proteine anormale ale tirozin kinazei, iar inhibitorul de tirozin kinază EGFR Tarceva (erlotinib) a extins viața multor oameni cu cancer pulmonar care au o tumoare pozitivă pentru această mutație.
Următoarele articole vorbesc mai departe despre rolul mutațiilor în celulele canceroase:
Ce este cancerul pulmonar pozitiv ALK?
Cancerul pulmonar ALK pozitiv se referă la persoanele care au un cancer pulmonar care testează pozitiv mutația ALK (gena de fuziune EML4-ALK). Această mutație este prezentă la 3-5% dintre pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici . Acest lucru poate părea un număr mic la prima vedere, dar având în vedere numărul mare de persoane diagnosticate cu cancer pulmonar în fiecare an în SUA (estimat la peste 200 000 în 2017), numărul este de fapt destul de mare.
Sunt rearanjamentele ALK observate numai la cancerul pulmonar?
Această gena de fuziune EML4-ALK se găsește, de asemenea, la unii oameni cu neuroblastom și limfom de celule mari anaplazice .
Clarificarea mutațiilor la persoanele cu cancer
Un aspect confuz și important este faptul că gena de fuziune EML4-ALK nu este o mutație ereditară precum mutațiile BRCA1 și BRCA2 la unele persoane cu cancer mamar (și alte tipuri de cancer). Oamenii care au un cancer pulmonar pozitiv pentru EML4 - genele de fuziune ALK nu s-au nascut cu celule care au avut aceasta mutatie si nu au mostenit tendinta de a avea aceasta mutatie de la parintii lor. În schimb, aceasta este o mutație dobândită care se dezvoltă în unele celule canceroase ca parte a dezvoltării cancerului.
Diagnostic
O mutație ALK este diagnosticată prin profilarea moleculară a unui eșantion al tumorii. Este important să faci această testare că se obține o cantitate adecvată de țesut din biopsia pulmonară sau chirurgia cancerului pulmonar. Cercetatorii studiaza, de asemenea, modalitati de a determina daca o mutatie ALK este prezenta inainte de testarea genetica se face, sau ar putea inlocui testul genetic. Câteva lucruri care sugerează o mutație ALK pot fi prezente includ:
- Sânge - Un test numit CEA (antigen carcinoembrionic) tinde să fie negativ la persoanele cu mutații ALK.
- Radiologie - Într-un studiu, tumorile pozitive pentru ALK au apărut solid și nu au avut un aspect numit aspect de sticlă. În schimb, 50% dintre cei fără mutație au avut studii de radiologie cu aspect de sticlă măcinată.
În acest moment, totuși, profilul molecular (testul genetic) rămâne cel mai bun test și este standardul de îngrijire.
Cine este probabil să aibă o mutație ALK?
Tipurile de mutații prezente în cancerele pulmonare variază în funcție de tipul de cancer pulmonar . EML4-ALK genele de fuziune sunt de departe cele mai frecvente la persoanele cu tipul de cancer pulmonar cu celule mici numite adenocarcinom pulmonar . Acestea fiind spuse, în cazuri rare, s-a găsit ALK la persoanele cu carcinom cu celule scuamoase ale plămânilor (un alt tip de cancer pulmonar cu celule mici) și cu cancer pulmonar cu celule mici .
Există, de asemenea, anumiți oameni care au mai multe șanse de a avea gena ALK de fuziune. Acestea includ pacienți mai tineri, oameni care nu au fumat (sau au fumat foarte puțin), femei și persoane cu etnie est-asiatică . Într-un studiu recent, sa constatat că pacienții cu vârste mai mici de 40 de ani au testat pozitiv pentru gena de fuziune EML4-ALK aproape 50% din timp (spre deosebire de 3-5% dintre persoanele de toate vârstele cu cancer pulmonar).
Cine ar trebui testat pentru o mutație ALK (rearanjare)?
Mai multe organizații au lucrat împreună pentru a elabora linii directoare privind cine ar trebui testat pentru o mutație ALK. Consensul a fost că toți pacienții cu adenocarcinom în stadiu avansat trebuie testați atât pentru mutațiile ALK, cât și pentru EGFR, indiferent de sex, istoricul fumatului, alți factori de risc și rasa.
O limitare este că unele tumori au zone care par a fi diferite tipuri de cancer pulmonar. De exemplu, țesutul dintr-o parte a unei biopsii poate arăta ca adenocarcinomul, iar țesutul dintr-o altă parte a probei de biopsie poate arăta ca un cancer pulmonar cu celule mici.
Există câteva excepții pe care medicii le pot face față de aceste recomandări. De exemplu, testarea poate fi recomandată pentru cineva care nu a fumat niciodată, chiar dacă tipul de cancer pulmonar nu pare a fi adenocarcinom. Aceste linii directoare se vor schimba, deoarece se vor învăța mai multe despre aceste mutații, iar alte mutații vor fi descoperite și tratamentele ulterioare vor fi dezvoltate.
Cum este tratat cancerul pulmonar pozitiv ALK?
Chiar daca rearanjarile ALK in cancerul pulmonar au fost doar descoperite in 2007, un tratament (acum patru) pentru persoanele care au aceasta mutatie (si, de asemenea, au cancer pulmonar metastatic) a fost deja aprobat de FDA. Aceasta aprobare FDA - la doar 4 ani dupa descoperirea rearanjarii - este interesanta in contextul tratamentelor pentru cancerul pulmonar care nu au crescut semnificativ supravietuirea in ultimele decenii.
Să începem să vorbim despre primul medicament aprobat și apoi să menționăm medicamente suplimentare care au fost aprobate pentru cei cu rearanjări ALK
Cum funcționează ? Medicamentul - Xalkori (crizotinib) este un inhibitor al tirozin kinazei. În acest caz, Xalkori se leagă de receptorul tirozin kinazei de pe suprafața celulelor canceroase pulmonare și inhibă proteina ALK anormală. O modalitate mai ușoară de a înțelege acest lucru este de a gândi receptorul de tirozin kinază ca o încuietoare și proteina tirozin kinazei (realizată de gena anormală) ca o cheie. Persoanele cu mutație ALK au o cheie anormală. Atunci când cheia este "introdusă", semnalele sunt trimise către centrul de creștere pentru a avea celule împărțite fără oprire. Medicamentele cum ar fi Xalkori lucrează blocând gaura de chei - cum ar fi dacă ați umplut gaura de chei de pe ușa din față cu beton. Deoarece cheia (proteina anormală) nu poate intra în blocare (se leagă cu receptorul), semnalul pentru divizarea și creșterea celulei nu ajunge niciodată la stația de control și divizarea celulară (creșterea tumorii) este oprită.
Cât de bine funcționează? Studiile au constatat că tratamentul cu Xalkori are ca rezultat o supraviețuire mediană fără progresia bolii de 7 până la 10 luni. Există o rată de răspuns de aproximativ 50-60% la medicament. Acest lucru poate să nu pară dramatic, mai ales în comparație cu tratamentele pentru alte tipuri de cancer, dar este demn de remarcat faptul că oamenii din aceste studii au primit deja și nu au reușit chimioterapia anterioară, iar rata de răspuns așteptată la chimioterapia tradițională ar fi de numai 10% supraviețuirea fără supraviețuire de aproximativ 3 luni.
Chiar dacă rata de răspuns cu Xalkori este mai bună decât în cazul chimioterapiei standard, studiile nu au constatat că Xalkori crește supraviețuirea globală . Cu toate acestea, în timp ce supraviețuirea este importantă, calitatea vieții este, de asemenea, importantă. Întârzierea progresiei cancerului reduce probabil simptomele legate de cancer și, de fapt, pacienții tratați cu Xalkori au avut mai puține simptome legate de cancerul pulmonar (mai puțin dificultăți de respirație , dureri toracice și oboseală). De asemenea, este incertă dacă acest studiu a fost evaluat cu exactitate rata de supraviețuire, deoarece oamenii din acest studiu au avut voie să "treacă" și să utilizeze celălalt tratament dacă simptomele lor au progresat. Mai mulți oameni au oprit chimioterapia și au trecut la crizotinib decât invers.
Deoarece Xalkori a fost aprobat, alte medicamente au fost aprobate pentru tratamentul cancerului pulmonar pozitiv ALK. Acestea includ:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
În plus, a fost aprobat un nou medicament pentru tratarea cancerului pulmonar ALK pozitiv, Alunbrig (brigatnib), 28 aprilie 2017.
La ora actuală, sa crezut că alectinibul oferă supraviețuire fără progresie mai lungă decât crizotinibul (25,7 luni față de 10,4 luni) și are mai puține efecte secundare. Acestea fiind spuse, este important să discutați cu medicul oncolog despre care din aceste medicamente este posibil să funcționeze cel mai bine pentru dvs.
Este important să rețineți că inhibitorii de tirozin kinază nu sunt un remediu pentru cancerul pulmonar , ci mai degrabă un lucru care permite unei tumori să fie "ținută sub control" mult, deoarece un medicament pentru diabet zaharat poate controla boala, dar nu o vindecă. Se speră că în viitor, cancerul pulmonar, cel puțin anumite tipuri cu anumite mutații, poate fi tratat ca și alte boli cronice, cum ar fi diabetul zaharat.
Rezistenţă
Din păcate, deși mai mult de jumătate dintre persoane răspund bine la tratament, rezistența se dezvoltă aproape întotdeauna în timp, iar medicamentul pierde eficacitatea. Pentru persoanele care dezvoltă rezistență, există încă opțiuni disponibile. Alectinib a primit o descoperire in 2013 pentru persoanele cu cancer pulmonar pozitiv ALK rezistente la crizotinib. În luna martie a anului 2014, un alt medicament - Zykadia (ceritinib) - a primit un tratament descoperit de către FDA. Ratele inițiale de răspuns la Zykadia au fost similare celor cu Xalkori. În plus - mulți oameni care au dezvoltat rezistență la Xalkori au răspuns la Zykada. Medicamentele noi sunt studiate în studiile clinice pentru persoanele care dezvoltă rezistență, iar unii cercetători speră că în viitor pacienții să poată fi tratați în mod secvențial cu aceste medicamente pe măsura dezvoltării rezistenței.
În plus, tumorile se schimbă adesea (dezvoltăm mutații noi) în timp. Uneori, un medicament care vizează o altă mutație tratabilă (cum ar fi EGFR) poate funcționa chiar dacă o tumoare nu a fost inițial pozitivă pentru o mutație EGFR. Se speră că, în viitorul apropiat, vom putea trata cancerul pulmonar - cel puțin acest subtip - în același mod în care tratăm și alte boli cronice.
Care medicament este cel mai bun?
Studiile clinice sunt în prezent în curs de încercare pentru a afla mai multe despre care dintre cele patru medicamente disponibile acum funcționează cel mai bine. Există unele dovezi că medicamentele noi (ambele cu rearanjări ALK și cu alte mutații) pot fi capabile să trateze mai bine metastazele la nivelul creierului. Datorită prezenței barieră hemato-encefalică, o serie de capilare strâns țesute care împiedică intrarea în creier a multor toxine (inclusiv chimioterapie și terapii vizate), multe dintre medicamentele pe care le avem în prezent pentru a trata cancerul pulmonar nu sunt eficiente împotriva creierului metastaze. Pentru cei cu doar câteva metastaze cerebrale, radioterapia creierului stereotactic (SBRT) sau cuțitul cibernetic au oferit o opțiune de tratare a acestora, dar în mod ideal, în viitor, vom avea medicamente care să le poată aborda și mai bine.
Atenție Despre suplimentele de vitamina E.
Întotdeauna îi avertizăm pe oameni să ia orice suplimente în timp ce se află în tratamentul cancerului, fără să vorbească mai întâi cu oncologul lor, iar acest lucru este important cu crizotinibul (și, eventual, cu celelalte terapii vizate). În 2018 sa constatat că o componentă a vitaminei E denumită a-tocoferol ar putea interfera semnificativ cu tratamentul cu crizotinib. Vitamina E (sau cel puțin această componentă) atât a atenuat activitatea crizotinibului, cât și a inhibat moartea celulelor canceroase din cauza crizotinibului. Pare a fi adevărat numai pentru a-tocoferol și nu pentru alt component al vitaminei E, cum ar fi y-tocoferolul. Acestea fiind spuse, multe suplimente de vitamina E și alte suplimente de vitamine care conțin vitamina E au adesea a-tocoferol ca ingredient principal.
Efectele secundare ale tratamentului
Ca și în cazul multor tratamente pentru cancer, medicamentele precum Xalkori au efecte secundare. Din fericire, multe dintre acestea sunt mult mai blânde decât ceea ce experimentează oamenii în timpul chimioterapiei tradiționale. Cele mai frecvente simptome pe care le-au manifestat persoanele pe Xalkori includ probleme vizuale, diaree, greață, dificultăți de respirație și teste anormale ale funcției hepatice. Un efect secundar, dar sever, care a fost observat este dezvoltarea bolii pulmonare interstițiale, care poate fi fatală.
Viitorul
Gena ALK de fuziune este una dintre numeroasele mutații prezente în celulele cancerului pulmonar. Se speră că, pe măsură ce acestea vor fi mai bine înțelese, vor fi disponibile noi tratamente vizate, care nu numai că vor contracara rezistența, ci vor viza alte anomalii (mutații ale conducătorilor auto) în celulele canceroase. În ceea ce privește crizotinibul, se crede că acest medicament poate ajuta și pe unii oameni care nu au gena de fuziune ALK, dar au alte gene anormale ale tirozin kinazei (cum ar fi o rearanjare ROS1 ).
Comentarii finale
Pentru ca medicamentele să fie folosite ca mutații țintă, cum ar fi ALK, persoanele cu cancer pulmonar trebuie testate pentru mutație. În timp ce liniile directoare recomandă testarea pentru toată lumea cu adenocarcinom avansat și utilizarea acestei tehnologii este în creștere, există încă mulți oameni care nu sunt niciodată oferite de testare.
Există câteva motive pentru aceasta. Una este că aceasta este o zonă cu rapidă schimbare de medicină și nici un medic nu poate să fie pe lângă fiecare nouă descoperire. Întreabă întrebări. Faceți puțină cercetare (sau aveți un prieten sau un iubit unul de cercetare a tumorii.) Luați în considerare obținerea unui al doilea aviz la un centru de cancer, care vede un volum mare de pacienți cu cancer pulmonar.
- Cum de a alege un centru de tratare a cancerului pulmonar
- Primii pași când sunteți recent diagnosticat cu cancer pulmonar
- Cum să vă sfătuiți cu cancer
O altă preocupare este costul. Noile medicamente care țintesc anomaliile din celulele canceroase vin adesea cu un etichetă de preț abruptă. Dar există opțiuni disponibile. Pentru cei care nu au asigurare, există programe guvernamentale și private care pot ajuta. Pentru cei cu asigurare, programele de asistență copay pot contribui la acoperirea costurilor. În unele cazuri, producătorul medicamentului poate să livreze medicamente la un cost redus. Și, important, ca participant într-un studiu clinic , medicamentele, precum și vizitele la birou, sunt adesea oferite gratuit.
Ca o notă finală, indiferent cât de mult învățați de la echipa medicală, nu există nimic de genul audierii de la persoanele care au fost efectiv acolo și au primit tratamentele pe care le veți primi. Verificați grupurile de sprijin pentru persoanele cu cancer pulmonar și întrebați dacă altcineva are o mutație ALK. Unele organizații, cum ar fi LUNGevity, au un serviciu de potrivire (LUNGevity LifeLine) în care vă pot potrivi chiar cu cineva cu cancer pulmonar care are un tip similar și o etapă a tumorii.
> Surse:
> Asociația Americană pentru Cancer Research. Noi descoperiri deschise de usi pentru strategii rationale de cancer pulmonar de tratament. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici non-ALK pozitive. Arhive de patologie și medicină de laborator . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. și colab. Gene de fuziune ALK / EML4 poate fi găsit în carcinomul plămânului pur al plămânului. Jurnalul de oncologie toracică . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. și colab. Mecanismele de rezistență la crizotinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu ALK rearanjat. Clinical Cancer Research . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Testarea genetică moleculară a adenocarcinoamelor pulmonare: o abordare practică a mutațiilor și translocațiilor relevante clinic. Journal of Clinical Patology . 2013 iunie 25 (Epub înainte de imprimare).
> Forde, P. și C. Rudin. Crizotinib în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici. Expert Opinie în farmacoterapie . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Cancerul pulmonar și terapia personalizată: Portentul viitorului? . Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. și colab. Mecanismele rezistenței crizotinibului dobândite la cancerele pulmonare rearanjate cu ALK. Medicina translațională științifică . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. și colab. Două mutații noi de ALK mediază rezistența dobândită la inhibitorul de ALK de generație viitoare Alectinib. Clinical Cancer Research . Publicat onlineFirst 16 septembrie 2014.
> Kim, S. și colab. Heterogenitatea modificărilor genetice asociate cu rezistența la crizotinib dobândită în cancerul pulmonar rearanjat ALK. Jurnalul de oncologie toracică . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. și colab. Ghidul de testare moleculară pentru selectarea pacienților cu cancer pulmonar pentru inhibitorii tirozin kinazei EGFR și ALK: ghidul Colegiului Patologilor Americani, Asociația Internațională pentru Studiul Cancerului Pulmonar și Asociația de Patologie Moleculară. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. și colab. Prevalența ridicată a anomaliilor genetice la pacienții tineri cu cancer pulmonar. Oficial al bolii toracice . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. și colab. Crizotinib pentru tratamentul ALK-rearanjat non-cancer pulmonar cu celule mici: o poveste de succes pentru a introduce in a doua decada de terapie moleculara directionate in oncologie. Oncolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. și M. Krzakowski. Crizitinib în tratamentul carcinomului pulmonar cu celule mici. Oncologie contemporană (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. și colab. Analiza mutațiilor șoferilor la pacienții de sex feminin non-fumători din Asia cu adenocarcinom pulmonar. Biochimie celulară și biofiziologie . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. și colab. Crizotinib comparativ cu chimioterapia în cancerul pulmonar avansat ALK-pozitiv. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Universitatea din Colorado Cancer Center. Cancerul pulmonar ALK-pozitiv dezvoltă rezistența la crizotinib - acum ce? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. și colab. O componentă majoră a vitaminei E, a-tocoferolul inhibă activitatea anti-tumorală a crizotinibului împotriva celulelor transformate de EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Feb 11. (Epub înainte de imprimare).