Detectarea celulelor tumorale circulante și a ADN-ului celulei libere
* La 1 iunie 2016, FDA a aprobat un test de biopsie lichidă pentru detectarea mutațiilor EGFR la persoanele cu cancer pulmonar fără celule mici. Acesta este primul "test de sânge" aprobat pentru evaluarea și tratarea cancerului pulmonar.
Ce este o biopsie lichidă? Oncologul dvs. poate fi menționat această nouă metodă de evaluare a cancerului pulmonar sau ați auzit de această tehnică în timp ce cercetați cancerul online.
Ce fel de procedură este aceasta, când se poate face, care sunt avantajele și dezavantajele și unde ne îndreptăm acest aspect al medicamentelor de precizie pentru cancerul pulmonar?
Ce este o biopsie lichidă?
S-ar putea să fiți familiarizați cu biopsiile cancerului pulmonar convenționale. Pentru a diagnostica un cancer pulmonar , se obține un eșantion de tumoare într-un fel. Apoi, pe măsură ce tratamentul continuă, este posibil să fie necesară efectuarea altor biopsiri pentru a vedea dacă tumoarea a evoluat - adică dacă a dezvoltat noi mutații care o fac rezistentă la tratamentul actual.
Nu ar fi bine dacă aceste biopsiile tradiționale (cel puțin unele, oricum) ar putea fi înlocuite cu un simplu test de sânge? Pentru cancerul pulmonar, cel puțin pentru a monitoriza anumite persoane cu profil molecular specific, această dorință devine realitate.
Există multe lucruri despre care nu știm când vine vorba de potențialul biopsiilor lichide pentru monitorizarea diagnosticului și tratamentului cancerului pulmonar, dar vom împărtăși câteva din ceea ce știm astăzi.
În prezent, în Statele Unite, toate biopsiile lichide sunt considerate experimentale pentru diagnosticul și gestionarea cancerului pulmonar și nu ar trebui utilizate singure pentru a orienta diagnosticarea sau monitorizarea tratamentului acestui tip de cancer.
Tipuri de biopsii lichide
Cum poate un sânge să ajute la monitorizarea unui cancer?
Cum ajung celulele acolo? Este util să începeți prin a vorbi exact despre ceea ce caută medicii într-o probă de biopsie lichidă (sânge) de la cineva cu cancer. Știm că celulele tumorale și, mai des, părți ale celulelor tumorale, se desprind frecvent de o tumoră și intră în sânge. Acest lucru nu înseamnă că o tumoare este metastatică și că fragmentele de celule canceroase pot apărea în sânge chiar și în stadiile inițiale ale cancerului. În cercetare până în prezent, oamenii de știință au căutat una dintre următoarele:
- Celulele tumorale circulante (CTC) - Aceasta se referă la celulele tumorale care se găsesc în sângele unor persoane cu cancer. Până în prezent, CTC-urile sunt mai importante în cazurile de cancer, altele decât cancerul pulmonar cu celule mici și sunt utilizate în principal pentru determinarea prognosticului acestor tipuri de cancer. Există unele dovezi că CTC-urile pot ajuta cu cancer pulmonar cu celule mici și, într-un studiu, 85% dintre pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici au avut CTC. Evaluarea acestor CTC la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici pare să prezică supraviețuirea globală.
- Celulele tumorale libere (circulante) ADN (ctDNA) - Spre deosebire de celulele tumorale intregi, care se gasesc mai putin in sange, aceste probe pot detecta fragmente de celule tumorale care s-au desprins de o tumora si sunt varsate in sange. Acest lucru poate apărea fie din tumora primară, fie din tumorile metastatice. Acest ctADN a fost găsit într-un studiu care a fost prezent în 82% dintre pacienții cu cancer cu tumori solide non-creier. Acesta a fost găsit în tumori de toate etapele, dar a fost mai probabil să fie găsit cu stadii mai mari de cancer.
- Tumor ARN în trombocite - Probabil ați auzit mai puțin despre ARN tumoral în trombocite decât CTC și ctDNA, dar aceasta este o altă zonă interesantă sub denumirea de biopsie lichidă. Trombocitele sunt cunoscute pentru capacitatea lor de a prelua ARN din tumori și pot juca un rol în răspândirea cancerului.
Până în prezent, aprobarea FDA a fost acordată doar pentru utilizarea CTC ca măsură de estimare a prognosticului (și acum ctADN pentru a detecta mutațiile EGFR), dar utilizarea ctADN și a ARN-ului tumoral în trombocite va furniza probabil mai multă asistență în monitorizarea cancerului, pe.
Biopsia biopsiei față de biopsia țesutului convențional - De ce excitarea și ce ar putea să arate?
S-ar putea să vă întrebați de ce există atâta entuziasm în aer asupra posibilității de a urmări unele tipuri de cancer cu biopsii lichide.
Vom prezenta câteva avantaje și dezavantaje posibile mai jos, dar să comparăm mai întâi un exemplu al modului în care cancerul pulmonar ar putea fi monitorizat și tratat cu și fără utilizarea acestor biopsii.
Cum se poate schimba managementul cancerului pulmonar la diagnostic?
Imaginați-vă că sunteți nou diagnosticat cu cancer pulmonar fără celule mici. În mod obișnuit, diagnosticul se face folosind biopsii de cancer pulmonar convenționale cu țesut luat fie de:
- O biopsie cu ac
- O ultrasunete endobronsială și o biopsie (un ac introdus într-o tumoare printr-un tub bronșic în timpul unei bronhoscopii)
- O biopsie pulmonară deschisă (fie o toracoscopie, în care un instrument luminat este introdus prin găuri mici în piept, fie o toracotomie care implică o incizie prin peretele toracic pentru a accesa plămânii)
Aceste tehnici curente de biopsie poartă toate riscurile de infecție, sângerare, colapsul unui plămân (pneumotorax) și bineînțeles durerea.
Odată ce țesutul este obținut, este trimis pentru patolog să privească sub microscop și, de asemenea, pentru teste speciale care caută anomalii genetice specifice în celulele tumorale. Acest profil de gene (sau moleculară) durează adesea câteva săptămâni (adesea între cinci și șase) înainte ca rezultatele să fie disponibile. Dacă se constată o anomalie genetică (cum ar fi o mutație EGFR), tratamentul poate fi inițiat cu un medicament vizat, cum ar fi inhibitorul de tirozin kinază Tarceva (erlotinib.)
Cu o tehnică de biopsie lichidă, în loc să efectueze o biopsie invazivă, cum ar fi o biopsie cu ac, pentru a obține țesutul pentru profilarea genelor (în special testul mutațiilor genetice pentru cele două mutații pe care testul le poate testa în prezent), se poate face o tragere simplă a sângelui - test mai puțin invaziv. În loc să aștepte săptămâni rezultatele, genotiparea rapidă a plasmei ar putea da rezultate în aproximativ trei zile. Astfel, la momentul diagnosticării, pacienții cu mutație EGFR ar putea avea mutația descoperită nu numai printr-un test mult mai puțin invaziv, dar ar putea fi inițiată pe o terapie care să abordeze această mutație în doar câteva zile. (Nu suntem încă acolo cu tehnologia de a "găsi" alte anomalii genetice, cum ar fi rearanjările ALK și rearanjamentele ROS1 .)
Cum ar putea monitoriza modificarea cancerului pulmonar?
Chiar mai interesant este probabil potențialul de a folosi biopsii lichide pentru a monitoriza persoanele care sunt deja tratate cu un medicament care vizează o mutație EGFR.
In acest moment, odata ce cineva este inceput pe un inhibitor al RFCE, cum ar fi Tarceva, cursul bolii lor este monitorizat prin efectuarea de scanari periodice CT pentru a urmari cresterea tumorii. Stim ca practic fiecare tumora va dezvolta rezistenta la aceste medicamente in timp, dar acea perioada variaza considerabil intre diferite persoane. Cum poți să știi când a venit timpul acela? În mod tradițional, aflăm că tumora a dezvoltat rezistență atunci când o scanare (cum ar fi o scanare CT sau scanare PET) arată că tumora a început să crească din nou. În majoritatea cazurilor (cu excepția cazului în care simptomele sugerează că un cancer se înrăutățește) pacienții învață că medicamentele lor au încetat să mai funcționeze atunci când primesc rezultatele unei scanări care arată o creștere a tumorii.
În acel moment, medicamentul este oprit și oamenii se confruntă din nou în a face o altă biopsie pentru a evalua tumora pentru a căuta schimbările care au făcut-o rezistentă. După cum sa menționat mai sus, biopsiile pulmonare convenționale poartă riscul unei proceduri mai invazive și, din nou, durează săptămâni fără tratament pentru a cunoaște rezultatele și pentru a înțelege unde să meargă în continuare.
În schimb, cu o biopsie lichidă efectuată periodic, medicii ar putea să spună mult mai devreme dacă o tumoare a devenit rezistentă la un medicament. Sa constatat în studii că aceste modificări apar în ctDNA cu mult înainte ca modificările legate de rezistență să apară pe o scanare CT. În această perioadă de timp - între momentul în care un test de sânge arată rezistență și este găsit pe o scanare CT - oamenii ar folosi un medicament care nu mai este eficient și care să facă față efectelor secundare ale unui medicament care nu este necesar. De asemenea, înseamnă o perioadă mai lungă de timp înainte ca acestea să poată fi transformate într-o terapie eficientă.
Cu rezultatele biopsiei lichide care arata rezistenta, proba tumorala (dintr-o biopsie lichida) ar putea fi evaluata si pacientul ar putea fi apoi transformat intr-o noua generatie de medicamente care vizeaza aceasta mutatie genetica sau posibil un alt tip de terapie, cum ar fi chimioterapia sau imunoterapia .
Heterogenitate tumorală și biopsii lichide
Un alt avantaj potențial pe care o biopsie lichidă ar putea avea asupra unei biopsii de cancer pulmonar convențional este legată de heterogenitatea tumorii. Știm că cancerele pulmonare sunt eterogene, ceea ce înseamnă că diferite părți ale tumorii (și în special tumorile diferite, cum ar fi tumora primară și metastază) pot fi oarecum diferite în ceea ce privește caracteristicile lor moleculare. De exemplu, o mutație prezentă în celulele canceroase într-o parte a tumorii poate să nu fie prezentă în celulele dintr-o altă parte a tumorii. Pentru a înțelege acest lucru, este util să realizăm că cancerele se schimbă în permanență, dezvoltând noi caracteristici și mutații.
O biopsie convențională este limitată prin faptul că eșantionează numai o zonă specifică de țesut. O biopsie lichidă, dimpotrivă, poate fi mult mai probabil să reflecte caracteristicile tumorii în ansamblu. Acest lucru a fost deja observat în studiile în care o mutație acționată de șofer poate fi detectată de o biopsie lichidă care altfel ar fi ratată pe o biopsie tisulară.
Avantajele biopsiei lichide asupra biopsiei convenționale
Pentru a înțelege cu adevărat entuziasmul, dar și posibilele limitări ale eșantionării cu biopsie lichidă, acesta poate contribui la enumerarea unora dintre avantajele și dezavantajele posibile ale procedurii.
- Rezultatele unei biopsii lichide sunt mai aproape de "timpul real". Cu alte cuvinte, ele pot permite o evaluare mai devreme a eficacității și a rezistenței unei tumori în timpul tratamentului. Atunci când se efectuează o biopsie tisulară, rezultatele profilării moleculare (profilarea genetică) asupra tumorii necesită, de obicei, câteva săptămâni (adesea între cinci și șase), în timp ce testarea mutațiilor genetice pe o probă de biopsie lichidă durează doar aproximativ trei zile. Acesta este timpul în care ar putea fi utilizat un tratament specific sau în timpul căruia ar putea fi utilizată o nouă generație de medicamente în cazul în care tumora se dovedește a fi rezistentă.
- Procedura de biopsie lichidă în sine este mai rapidă decât o biopsie convențională.
- Biopsiile lichide sunt mai puțin invazive.
- Unele tumori se găsesc în zone dificil de accesat pentru a face o biopsie de țesut convențională.
- Unele tumori și metastaze nu sunt probe esențiale pentru a face profiluri genetice - de exemplu, metastaze osoase
- Biopsiile biologice permit heterogenitatea tumorii. După cum sa menționat mai sus, cele mai multe tumori sunt eterogene. O biopsie lichidă poate fi capabilă să ofere eșantioane mai susceptibile de a reprezenta tumoarea ca întreg în contrast cu o probă de biopsie convențională, care ar fi reprezentativă numai a celulelor din acea parte a tumorii.
- Este probabil ca tehnicile biopsiei lichide să fie în cele din urmă mai puțin costisitoare decât biopsiile convenționale.
- Biopsiile biologice prezintă un risc mai scăzut de complicații decât cele ale tehnicilor obișnuite de biopsie, cum ar fi riscul de infectare, sângerare și colapsul unui plămân (pneumotorax). Aceste complicații nu numai că reduc calitatea vieții, dar pot conduce la întârzieri la tratament (și consecințele întârzierilor ar putea însemna progresia tumorii.)
- Biopsiile lichide sunt mai puțin dureroase.
- Dacă o biopsie trebuie repetată din cauza țesutului insuficient, este mult mai ușor să repetați o tragere de sânge decât să repetați o biopsie convențională.
- Progresul științei cancerului. Prin observarea rezultatelor biopsiilor lichide efectuate mai frecvent in timp, cercetatorii pot afla mai multe despre modul in care tumorile se schimba genetic in timp.
- Lipsa biopsiei lichide poate ridica mutații care sunt ratate la prelevarea de țesuturi.
- Biopsiile biologice - dacă detectează rezistența mai devreme - ar putea ajuta la înlocuirea tratamentului inutil (și a oricăror efecte secundare care vin cu acest tratament), în timp ce maximizează timpul în care cineva utilizează un tratament eficient.
- Lipsa biopsiei biologice ar putea reduce teoretic cantitatea de radiații dată datorită nevoii curente de scanări frecvente pentru a monitoriza progresul.
Dezavantaje ale biopsiei lichide
În acest moment, există multe de învățat despre biopsii lichide. În prezent, acestea sunt limitate la detectarea mutațiilor genetice, cum ar fi cele din EGFR (deși există discuții că pot fi utilizate în curând pentru a detecta translocațiile și alte modificări). tipuri de cancer pulmonar, circulația celulelor canceroase sau cancerul de ADN apare doar într-o proporție relativ mică de cancer pulmonar și este influențată de tipul și etapa de cancer. Un rezultat negativ al unei biopsii lichide nu înseamnă că nu există cancer în organism.
Starea actuală a biopsiilor lichide pentru cancerul pulmonar
Biopsiile biologice sunt folosite în principal pentru cercetare în Statele Unite, deși unii oncologi le utilizează pentru a detecta sau monitoriza pacienții cu mutații EGFR. Acestea fiind spuse, un test de biopsie lichidă - primul test de acest fel pentru cancer pulmonar - a fost aprobat la 1 iunie 2016, pentru evaluarea mutațiilor EGFR la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici.
Cel puțin un centru major de cancer oferă acum testul împreună cu genotiparea rapidă a plasmei pentru toți pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, fie la momentul diagnosticului, fie după recidiva / recurența cancerului pulmonar .
În Europa, acestea sunt în prezent utilizate pentru persoanele cu cancer pulmonar nemetal celular pentru a evalua mutațiile EGFR și sunt considerate necesare pentru a determina dacă oamenii sunt candidați pentru tratamentul cu un inhibitor de tirozin kinază.
Ce ne ține înapoi?
Ea poate fi confuză atunci când învățați despre biopsii lichide, de ce această tehnică nu este încă făcută pe scară largă. Ceea ce nu știm încă este cât de bine biopsiile lichide vor îndeplini două cerințe: acuratețea și fiabilitatea. Trebuie stabilit că biopsiile lichide pot furniza aceleași informații (sau mai bune) decât biopsiile de țesut și pot furniza în mod consecvent respectivele informații.
Viitorul
Este greu să știți exact care este potențialul biopsiilor lichide în această etapă a cercetării, deoarece acestea sunt atât de noi. În cele din urmă, se speră că această tehnică va ajuta nu numai la estimarea prognosticului și monitorizării rezistenței, ci și ca instrument de screening pentru detectarea cancerului - deși aceasta este încă o cale de oprire. Un mod sau altul, este un aspect interesant al cercetării în domeniul cancerului în era medicinii de precizie.
surse:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. și colab. Detectarea ADN-ului tumoral circulant în malignități umane în stadiu precoce și tardiv. Medicina translațională științifică
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. și colab. Monitorizarea răspunsurilor la tratament și a evoluției clonale a celulelor tumorale prin circulația ADN-ului tumoral al genei EGFR mutante heterogene în cancerul pulmonar. Cancerul pulmonar . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S. și C. Zhou. Rolul analizei ADN-ului tumoral circulant în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancerul pulmonar . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. și colab. Biopsiile lichide în timp real devin o realitate în tratamentul cancerului. Analele medicinei translaționale . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. și colab. Detectarea mutațiilor în EGFR în celulele circulante de cancer pulmonar. New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. și colab. Validarea prospectivă a genotipării rapide a plasmei pentru detectarea mutațiilor EGFR și KRAS în cancerul pulmonar avansat. JAMA Oncologie . Publicat online 7 aprilie 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. și colab. Fezabilitatea testării ADN-ului tumoral circulant fără celule pentru cancerul pulmonar. Biomarkerii din medicină . 2016. 10 (4): 417-30.