Inhibitorii PCSK9 arată promisiune, dar avem nevoie de mult mai multe informații
O nouă clasă de medicamente anti-colesterol - inhibitorii PCSK9 - creează o mulțime de buzz în comunitatea cardiologică și diferite rapoarte sugerează că aceste medicamente noi pot fi o alternativă excelentă pentru pacienții care au dificultăți în a lua statine . Primele două inhibitori PCSK9 - Repatha (evolucumab) și Praluent (alirocumab) - au fost aprobate pentru utilizare în 2015.
Medicamentele inhibitoare PCSK9 pot reprezenta într-adevăr un progres major în scăderea colesterolului.
Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea lor pe termen lung nu sunt încă pe deplin stabilite. Acest lucru, și costul lor foarte ridicat, lasă majoritatea medicilor încă nesiguri astăzi de locul potrivit în medicina clinică.
Cum funcționează inhibitorii PCSK9?
Aceste medicamente inhibă regulatorul de colesterol numit "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) în ficat. Suprafața celulelor hepatice conține receptori LDL, care leagă particule LDL circulante (care conțin colesterol LDL ) și le elimină din sânge. Ambele particule LDL și receptorii LDL sunt apoi mutate în celulele hepatice, unde particulele LDL sunt rupte. Receptorii LDL se întorc apoi la suprafața celulelor hepatice, unde pot "capta" mai multe particule LDL.
PCSK9 este o proteină reglatoare care se leagă și de receptorii LDL. Receptoarele LDL legate de PCSK9 nu sunt reciclate înapoi la suprafața celulei, ci sunt rupte în interiorul celulei.
Prin urmare, PCSK9 limitează capacitatea ficatului de a elimina colesterolul LDL din sânge. Prin inhibarea PCSK9, aceste medicamente noi îmbunătățesc în mod eficient capacitatea ficatului de a elimina colesterolul LDL și de a reduce nivelurile de LDL din sânge.
Atunci când un inhibitor PCSK9 este adăugat la terapia cu doze mari de statine, nivelurile de colesterol LDL sunt conduse în mod obișnuit sub 50 mg / dl, adesea până la 25 mg / dl sau mai puțin.
Inhibitorii PCSK9
Atunci când proteina de reglare PCSK9 a fost descoperită la începutul anilor 2000, oamenii de știință au recunoscut imediat că inhibarea acestei proteine ar trebui să conducă la scăderea semnificativă a nivelului colesterolului LDL. Companiile de droguri au lansat instantaneu o cursă pentru a dezvolta inhibitori PCSK9.
În mod remarcabil, două dintre aceste medicamente au fost deja dezvoltate și testate în studiile clinice: evolucumab (Repatha, dezvoltat de Amgen) și alirocumab (Praluent, dezvoltat de Sanofi și Regeneron). Ambele medicamente sunt anticorpi monoclonali , proiectați să aibă un efect numai asupra PCSK9 și, cel puțin (teoretic, cel puțin) în altă parte. Ambele sunt administrate prin injectare subcutanată (cum ar fi terapia cu insulină) și sunt administrate o dată sau de două ori pe lună.
Studiile clinice cu inhibitori PCSK9
Studiile clinice inițiale au fost efectuate cu evolucumab (studiile OSLER) și cu alirocumab (studiile ODYSSEY), concepute pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea acestor medicamente noi.
În aceste studii, peste 4500 de pacienți ale căror niveluri de colesterol s-au dovedit a fi dificil de tratat, au primit unul sau altul dintre aceste medicamente. Pacienții au fost randomizați să primească fie un inhibitor PCSK9 împreună cu un medicament cu statină, fie un medicament cu statină în monoterapie. Rețineți că nici un pacient nu a fost tratat numai cu inhibitorul PCSK9.
Toți participanții la studiu au primit statine.
Rezultatele din toate aceste studii au fost similare - colesterolul LDL a fost redus la pacienții care au primit un inhibitor PCSK9 cu aproximativ 60%, comparativ cu grupurile de control tratați numai cu o statină. Aceste studii incipiente nu au fost concepute special pentru a masura imbunatatirile rezultatelor cardiovasculare, dar rezultatele observate la persoanele randomizate pentru a primi un inhibitor PCSK9 arata promitatoare.
La sfârșitul anului 2016, studiul GLAGOV a arătat că, la 968 de persoane cu boală coronariană (CAD) care au fost randomizate pentru tratamentul fie cu evolocumab, fie cu o statină sau cu o statină în monoterapie, cei tratați cu evolocumab au prezentat (în medie) o reducere de 1% din plăcile lor aterosclerotice - un rezultat destul de favorabil.
Primul studiu major conceput pentru a evalua rezultatele clinice pe un inhibitor PCSK9, studiul FOURIER, a fost publicat la începutul anului 2017. Acest studiu amplu a inclus peste 27.000 de persoane cu CAD și, din nou, ia randomizat să primească evolocumab plus o statină comparativ cu o statină în monoterapie. După o perioadă medie de urmărire de 22 de luni, rezultatele clinice din grupul cu evolocumab au fost semnificativ îmbunătățite din punct de vedere statistic, deși numai într-o măsură modestă. În mod specific, riscul unui atac de cord a fost redus cu 1,5%, riscul de necesitate a terapiei medicale invazive și cu 1,5%, iar riscul de accident vascular cerebral cu 0,4%. Incidența decesului nu a fost semnificativ redusă. Deși este probabil ca amploarea beneficiului clinic să se îmbunătățească cu perioade mai lungi de urmărire, documentarea cu certitudine a acestui fapt va dura câțiva ani.
Efecte secundare cu inhibitori PCSK9
În studiile clinice cu inhibitori PCSK9, majoritatea pacienților au avut cel puțin unele reacții adverse - în principal reacții cutanate la locul injectării, dar reacțiile adverse au inclus, de asemenea, dureri musculare (similare cu efectele secundare ale statinelor ) și probleme neurocognitive și afectarea memoriei). În studiile inițiale, acest din urmă efect secundar a fost observat la aproximativ 1% dintre pacienții randomizați la un inhibitor PCSK9.
Incidența problemelor cognitive , deși scăzută, a ridicat unele steaguri de avertizare. Într-un studiu sub-studiu al studiului FOURIER, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește funcția cognitivă între persoanele cărora li sa administrat evolocumab plus o statină, comparativ cu persoanele care au primit numai o statină. Cu toate acestea, rămâne întrebarea dacă nivelul de conducere a nivelului de colesterol la niveluri foarte scăzute pentru o perioadă lungă de timp poate crește riscul declinului cognitiv, oricare ar fi medicamentele utilizate pentru a face acest lucru. Din nou, este necesară o monitorizare pe termen mai lung pentru a obține o mai bună gestionare a acestei probleme importante.
Inhibitorii PCSK9 în perspectivă
Inhibitorii PCSK9 se pot dovedi a fi o descoperire majoră în tratarea colesterolului și în reducerea riscului cardiovascular. Cu toate acestea, în ciuda întregului entuziasm exprimat de mulți cardiologi, ar trebui să păstrăm lucrurile în perspectivă adecvată pentru moment.
În primul rând , în timp ce rezultatele cardiovasculare cu aceste medicamente noi par a fi îmbunătățite semnificativ (în studii relativ pe termen scurt), amploarea îmbunătățirii până acum nu este foarte mare. Urmărirea pe termen lung va fi necesară pentru a vedea cât de mult beneficiază aceste medicamente - și, în special, dacă acestea vor oferi în cele din urmă un beneficiu pe termen lung pentru mortalitate.
În al doilea rând , la fel ca toate "medicamentele de designer" moderne (medicamente adaptate pentru o țintă moleculară specifică), inhibitorii PCSK9 sunt foarte, foarte scumpe. Utilizarea lor, cel puțin în anii inițiali, va fi aproape sigur limitată la persoanele care prezintă un risc foarte mare și al căror risc nu poate fi redus substanțial cu statinele - cum ar fi persoanele cu hipercolesterolemie familială .
În al treilea rând , în timp ce aceste medicamente sunt discutate ca un înlocuitor al terapiei cu statine, ar trebui să observăm cu atenție că studiile clinice efectuate până în prezent le-au folosit în plus față de statine și nu în loc de statine. Deci, de fapt, nu avem date clinice care să ne spună dacă s-ar putea dovedi a fi substituenți statin viabili.
În al patrulea rând , în timp ce profilul de siguranță al medicamentelor PCSK9 până acum pare promițător, rămân întrebări deschise; în special, dacă conducerea colesterolului la niveluri ultra-joase pentru o perioadă lungă de timp se poate dovedi a fi cel puțin parțial contraproductivă, în special în ceea ce privește funcția cognitivă.
> Surse:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, și colab. Efectul Evolocumab asupra progresiei bolii coronariene la pacienții tratați cu statină. GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, și colab. Eficacitatea și siguranța administrării Alirocumab în reducerea lipidelor și a evenimentelor cardiovasculare. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, și colab. Evolocumab și rezultatele clinice la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, și colab. Eficacitatea și siguranța Evolocumabului în reducerea lipidelor și a evenimentelor cardiovasculare. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Scăderea LDL colesterolului este bună, dar cum și în cine? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.