Confruntate cu obstacole în dezvoltarea unui vaccin tradițional HIV , oamenii de știință au pus un accent mai mare în ultimii ani pe identificarea mecanismelor imunitare care apar natural care pot ajuta organismul să lupte sau chiar să prevină infecția cu HIV.
Dovezile acestei abordări sunt puternice. Știm deja, de exemplu, că există un subset de indivizi numiți controlori de elită care par să poată controla HIV fără a folosi droguri.
Privind atent la aceste persoane, cercetătorii au reușit să izoleze o serie de factori asociați cu această protecție naturală.
Principalii dintre aceștia sunt un tip de proteine imune numite anticorpi neutralizanți în general (bNAbs) , care sunt frecvent observate în controlorii de elită și, spre deosebire de anticorpii "tipici", pot neutraliza o mare varietate de tulpini HIV .
În noiembrie 2016, oamenii de știință de la Institutul Național de Sănătate au anunțat descoperirea unui nou NNA, denumit N6, care a fost capabil să neutralizeze 98% din toate tulpinile HIV în testele pre-clinice de laborator. Acest nou agent imunitar, izolat de un controlor de elită HIV, a fost raportat de zece ori mai eficace în ceea ce privește uciderea virusului HIV decât orice alt ADN cunoscut în prezent.
Înțelegerea anticorpilor generali de neutralizare
Anticorpii sunt proteine în formă de Y produse de sistemul imunitar pentru a ajuta la combaterea agenților patogeni care cauzează boli precum bacteriile sau virușii.
În general, cele mai multe dintre ele sunt programate pentru a lupta singur cu un singur agent patogen și cu un agent patogen - o situație problematică având în vedere faptul că virusul este în mod constant mutant și este capabil să evite detectarea prin simpla nerecunoaștere a anticorpului defensiv.
Prin contrast, bNAb sunt capabili să urmărească HIV chiar și pe măsură ce morfele și mutați, identificând virusul nu prin conformația sa structurală, ci prin receptorii de pe suprafața virusului (numiți CD4-locurile de legare), care sunt mult mai puțin susceptibile de a se schimba.
În timp ce BNR sunt asociate cel mai frecvent cu controlul de elită, ele se vor dezvolta, de fapt, la toate persoanele cu HIV, deși cu o rată mult mai lentă.
În mulți controlori de elită, prezența BNAbs este considerată înnăscută, ceea ce înseamnă că acestea sunt prezente la momentul infecției. În controlorii non-elită, bNAbs vor apărea, în general, în decurs de 2-3 ani de la infecția inițială, timp în care virusul se va încorpora în celule și țesuturi numite rezervoare latente , unde va rămâne în mare măsură ascuns de detectarea imunității.
Oamenii de știință cred că, dacă pot stimula sistemul imunitar să producă GNL "la cerere", ei pot fi capabili fie să prevină infecția, fie să încetinească evoluția bolii, fără sau fără ajutorul medicamentelor.
Istoria naturală a anticorpilor generali de neutralizare
In timp ce oamenii de stiinta au inceput in primul rand sa identifice FNAs inapoi la inceputul anilor 1990, a fost doar in 2009, ca un numar de candidati extrem de eficiente a atras atentia cercetatorilor vaccin. Printre aceștia a fost VRC01, un BNNA care a fost izolat de la un bărbat african american și ulterior a fost demonstrat că neutralizează 90% din toate tulpinile HIV-1.
VRC01 funcționează atașând site-ul de legare CD4 de pe suprafața virusului, împiedicând HIV să intre într-o celulă gazdă vulnerabilă.
Studiile anterioare pe animale care investighează VRC01 au arătat promisiune, primatele injectate cu anticorpi demonstrând controlul viral pe o perioadă de șase luni.
Procesele umane, dimpotrivă, au fost în mare parte dezamăgitoare. Un studiu din 2016 din cadrul Grupului de studii clinice privind SIDA a arătat că perfuziile intravenoase de VRC01, în timp ce sunt bine tolerate, nu au făcut prea multe pentru a susține controlul viral la participanții care și-au retras medicamentele. Injecțiile multiple nu au reușit să îmbunătățească aceste rezultate.
Descoperirea noului anticorp N6 este considerata semnificativa in randul celor care il vad ca un succesor natural al VRC01, atat in linia genetica, cat si in potenta.
Și există dovezi puternice care să susțină aceste opinii.
Înainte de N6, majoritatea candidaților BNAb au fost fie extrem de largi, dar ușor puternici (ca în cazul VRC01) sau extrem de puternici, dar mai puțin largi. N6 apare, cel puțin în studiile preclinice, pentru a fi eficient pe ambele fronturi, neutralizând 98% din 181 tulpini diferite de HIV (incluzând 16 din 20 de tulpini imune la alte bNAB din clasa sa).
O mare parte a eficacității sale poate fi atribuită structurii neobișnuite a anticorpului, care îi permite să evite blocarea "ușii" de carbohidrați, care împiedică atașarea altor virusuri de către BNAbs la virus.
Va deschide N6 calea către un tratament cu HIV?
Dacă N6 ar putea să obțină aceleași rezultate în studiile la om, acesta ar fi primul astfel de agent care să compenseze diversitatea HIV, atât la nivel individual, cât și la nivelul populației.
Asta nu înseamnă că nu va afecta aceleași obstacole întâlnite în primele încercări VRC01, în care inocularea directă nu a reușit să reproducă beneficiile controlului de elită. În mod similar, există puține dovezi care să sugereze că putem induce sistemul imunitar să producă acești anticorpi pe cont propriu, cel puțin în cantități suficiente pentru a fi considerate protectori.
Una dintre cele mai mari provocări cu care se confruntă cercetătorii este faptul că inducerea unei singure GNAS sa dovedit extrem de dificilă. De obicei, atunci când oamenii de știință încearcă să inducă un răspuns, organismul va răspunde cu un răspuns contradictoriu, unul care în mod eficient atenuează efectul. În esență, modul de a "pune frânele" pe sistemul imunitar pentru a se asigura că nu se activează deloc (cum se întâmplă cu bolile autoimune ) sau că nu se activează (cum se întâmplă cu tulburările de supresie imună).
Alte probleme complicate sunt rezervoarele latente în care HIV poate rămâne protejat de detectare de ani și chiar decenii. Problema este aceasta: numai virusul care circulă în primul rând poate fi neutralizat de către BNAS; cele ascunse în rezervoarele celulare nu pot. Doar prin "lovirea" HIV din ascuns că bNAbs au o șansă de a efectua un tratament permanent, sterilizare. Strategia cu mai multe direcții, popular cunoscut sub numele de "kick-kill", este astăzi considerată o prioritate în rândul celor mai importante echipe de cercetare HIV.
Viitorul cercetării BNR
Indiferent dacă oamenii de știință pot depăși oricare dintre aceste obstacole, nu a fost încă văzută. Ceea ce știm cu certitudine este că N6 depășește cu mult orice alte BNAbs aflate în prezent în curs de investigare, atât în amploare, cât și în potențialul de neutralizare.
Datorită potențialului său, N6 pare să aibă un avantaj față de VRC01, în măsura în care poate fi injectat subcutanat, mai degrabă decât prin IV. Mai mult, capacitatea sa de a neutraliza aproape toate tulpinile HIV inseamna ca ar putea fi folosit ca un mijloc de a trata si preveni infectia.
Deși trebuie să abordăm cercetarea cu o notă de precauție, pe hârtie totul pare destul de promițător. Următoarea etapă s-ar extinde la studiile in vivo pe animale, care ar putea începe probabil la începutul anului 2017.
Între timp, două studii de fază II urmează să înceapă în 2017, explorând utilizarea VRC01 ca formă de prevenire HIV (cunoscută sub numele de profilaxia pre-expunere la HIV sau PREP ).
Studiile la scară largă la om vor determina dacă VRC01 poate oferi un beneficiu protectiv persoanelor HIV-negative, cu condiția ca acestea să aibă două perfuzii intravenoase. Primul se va desfășura în 24 de locații din Brazilia, Peru și Statele Unite, cu un număr de 2700 de bărbați și transsexuali care fac sex cu bărbații . Al doilea va recruta 1.500 de femei în Botswana, Kenya, Malawi, Mozambic, Africa de Sud, Tanzania și Zimbabwe.
> Surse:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. ACTG 5340: Efectul VRC01 asupra cineticii virale dupa intreruperea tratamentului analitice. Conferința privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 februarie 2016; Conferința abstractă 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. Efectul de perfuzie a anticorpului larg neutralizant VRC01 asupra reboundului plasmatic HIV. Conferința privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 februarie 2016; Conferința abstractă 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: baza de date a anticorpilor neutralizanți în general." Cercetarea acidului nucleic. Ianuarie 2014; 42 (problema bazei de date): D1133-1139.
> Rețeaua de încercări pentru prevenirea HIV (HPTN). "Studii HPTN: Lista de studii - HVTN 704 / HPTN 085 și HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identificarea unei anticorpi anti-HIV la situsul de legare a CD4 care a evoluat pe latura Neutralizării de aproape-pan". Imunitate. 15 noiembrie 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.