La mijlocul anului 2017, Merck a anunțat rezultate favorabile cu studiul lor REVEAL, un studiu de pivot de rezultate cu medicamentul lor experimental, anacetrapib. Anacetrapib este conceput pentru a crește nivelul colesterolului HDL ("bun" colesterol). Comunicatul de presă al Merck a declarat că, atunci când a fost adăugat la terapia cu statine , anacetrapib a redus semnificativ incidența evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc crescut de afecțiune cardiacă .
Anunțul a fost o mare surpriză pentru majoritatea cardiologilor.
De ce o surpriză?
Anacetrapib este inhibitor al proteinei de transfer al esterului de colesterol (CETP), o clasă de medicamente concepute special pentru a crește în mod semnificativ nivelul sanguin al colesterolului HDL. Deoarece nivelurile ridicate de colesterol HDL au fost asociate mult timp cu un risc cardiovascular redus, experții au crezut de mult că medicamentele care au inhibat CETP s-ar dovedi a fi extrem de benefice pentru persoanele cărora riscul cardiovascular este ridicat.
În consecință, începând cu anii 1990, diferite companii de medicamente au cheltuit miliarde de dolari în curs de dezvoltare și testarea mai multor inhibitori ai CETP. Experții cardiovasculare și investitorii erau aproape în unanimitate în a gândi că cel puțin câțiva dintre inhibitorii CETP ar deveni un blockbuster.
Nu sa dovedit așa. De fapt, cu câțiva ani înainte de anunțul Merck din 2017, inhibitorii CETP au ajuns să fie considerați universal ca fiind una dintre cele mai costisitoare "busturi" din istoria farmaceutică.
Chiar și cu declarația preliminară a Merck privind succesul cu anacetrapib, mulți experți rămân sceptici că inhibitorii CETP în general sau anacetrapib în special vor avea un impact pozitiv asupra vieții oamenilor sau asupra profiturilor companiei farmaceutice.
O scurtă istorie a inhibitorilor CETP
Inhibarea enzimei CETP a devenit o țintă atractivă pentru producătorii de medicamente în anii 1990, când sa aflat că rozătoarele care nu aveau CETP aveau niveluri ridicate de HDL și rezistență la ateroscleroză .
Imediat dupa ce cercetatorii au inceput sa le caute, au fost identificati mai multi oameni care au avut mutatii in gena CETP care s-au dovedit a fi asociate cu niveluri ridicate de HDL si cu un risc foarte redus de boala coronariana .
Implicația a fost evidentă: pur și simplu proiectați medicamente care inhibă CETP și veți crește nivelurile de HDL și, prin urmare, vom reduce bolile cardiovasculare. Cu mare efort și cu mare cheltuială, mai multe companii de droguri au lansat programe majore de a face exact acest lucru. Și până la mijlocul anilor 2000, a fost începută testarea clinică cu mai mulți inhibitori de CETP promițători, cu o mare fanfară și numărarea entuziastă a puiilor pre-eclozate.
Deci, surpriza a fost reală când, timp de peste un deceniu, rezultatele studiilor clinice cu inhibitori ai CETP au fost (cel puțin) dezamăgitoare.
Primul medicament care a eșuat a fost torcetrapib (Pfizer), în 2006. În cadrul studiului ILLUMINATE, persoanele dintr-o populație cu risc crescut au fost randomizate să primească fie torcetrapib, fie placebo (împreună cu o statină). Inhibitorul CETP părea să facă ceea ce toată lumea dorea să facă: persoanele care au primit torcetrapib au avut o creștere cu 72% a nivelurilor HDL și o scădere cu 24% a colesterolului LDL - deci sa anticipat o mare reducere a evenimentelor cardiovasculare.
Cu toate acestea, sa întâmplat și contrariul. Pana la sfarsitul studiului, oamenii randomizati la torcetrapib au avut de fapt o crestere cu 25% a evenimentelor cardiovasculare si o crestere cu 58% a deceselor. Pfizer a abandonat rapid torcetrapib.
Experții au exprimat o surpriză uluitoare și surprinsă de acest rezultat negativ. Surpriza sa transformat în demisie în următorii ani, deoarece ceilalți inhibitori ai CETP în curs de dezvoltare nu au reușit să îmbunătățească rezultatele, în ciuda faptului că au produs creșteri foarte mari ale colesterolului HDL.
În 2012, Hoffman-La Roche a oprit dezvoltarea inhibitorului lor CETP, dalcetrapib, când o analiză intermediară a studiului clinic amplu nu a arătat niciun beneficiu clinic.
Și în 2015 Eli Lilly și-a oprit dezvoltarea evacetrapib, din același motiv.
Până în 2015, aproape toată lumea a crezut că urmărirea inhibitorilor CETP a devenit o alee orb. Într-adevăr, Merck a considerat că a oprit studiul REVEAL cu anacetrapib în acel moment, dar în cele din urmă a ales să continue.
În momentul în care Merck a făcut anunțul din iunie, 2017, succesul aparent al unui inhibitor al CETP, și nu eșecul său, sa dovedit a fi surpriza.
Oricum, nimeni nu ar trebui să fie cu adevărat surprins
Dacă ar fi să examinăm îndeaproape ceea ce se știe despre lipoproteinele HDL și CETP, rezultatele "surprinzătoare" observate cu diverși inhibitori ai CETP nu ar fi atât de surprinzători.
Se pare că acțiunile enzimei CETP sunt foarte complexe și au efecte diferite nu numai asupra colesterolului HDL, dar și a colesterolului LDL și asupra altor aspecte ale metabolismului lipidic. Datorită acestei complexități, într-adevăr nu se poate anticipa înaintea tonului ce efect va avea o reducere a enzimei CETP asupra rezultatelor clinice. Literatura de cercetare oferă de fapt o mulțime de dovezi că inhibiția CETP ar putea face lucrurile să se înrăutățească în anumite circumstanțe.
De exemplu, în timp ce unii oameni cu o reducere genetică a activității CETP au un nivel ridicat al HDL și un risc redus de boli cardiovasculare, se pare că alții care au o reducere genetică diferită de tip CETP au niveluri ridicate de HDL dar un risc crescut de boli de inima. Se pare că enzima CETP poate uneori să promoveze și, uneori, să protejeze de ateroscleroza accelerată, în funcție de profilul genetic al unei persoane, de starea metabolică a acesteia și, probabil, de alți factori.
Pentru a ilustra acest aspect, cercetatorii par sa fi identificat un subgrup de oameni din studiul ILLUMINATE care a avut un anumit profil genetic, in care torcetrapib a redus riscul cardiovascular (in ciuda faptului ca acest medicament a inrautatit rezultatele in populatia globala). Poate că utilizarea cu succes a inhibitorilor CETP va necesita o selecție atentă a pacienților, folosind profiluri genetice și / sau metabolice.
Ideea este că succesul sau eșecul inhibiției CETP este complex și multifactorial și oricine pretinde a fi "surprins" de rezultatele clinice cu oricare dintre aceste medicamente probabil că nu reușește să înțeleagă cât de complicată este această problemă.
Va face Anacetrapib o afacere mare?
În studiul REVEAL, peste 30.000 de persoane cu boală vasculară aterosclerotică au fost randomizate pentru a primi fie anacetrapib, fie doză mare de atorvastatină sau atorvastatină în monoterapie. După patru ani, a existat o reducere cu 9% a riscului cardiovascular la cei cărora li sa administrat anacetrapib. Rezultatul măsurat în studiul REVEAL a fost un compozit de deces din CAD, atac de cord și o cerință pentru revascularizarea arterei coronare (adică chirurgie by-pass și / sau un stent ). Nu a existat nicio reducere a mortalității globale.
Intr-un comunicat de presa, Merck a indicat ca ei vor lua in considerare pentru a fi de acord cu aprobarea de droguri cu FDA. Această reticență aparentă este neobișnuită pentru un comunicat de presă al companiei de medicamente care anunță un studiu clinic de succes. Este probabil o recunoaștere tacită a faptului că amploarea beneficiului de anacetrapib pare oarecum marginală, cel puțin în comparație cu riscurile necunoscute din timpul tratamentului pe termen lung cu acest medicament.
Anacetrapibul este stocat pentru perioade lungi de timp în celulele adipoase și, astfel, rămâne în organism timp îndelungat. Acest lucru s-ar putea dovedi a fi o preocupare majoră dacă, de fapt, toxicitatea rară, dar gravă este descoperită în cele din urmă. Acest factor este unul pe care compania va trebui să-l "considere", întrucât decide dacă va merge mai departe.
Se pare, așadar, că Merck se așteaptă să vadă lucruri mari de la acest medicament și pare foarte puțin probabil ca anacetrapibul să devină, în cele din urmă, inhibitorul CETP, pe care toți îl așteptau odată.
Chiar acum pare mult mai probabil ca anacetrapibul să devină, dacă nu, un agent de nișă în managementul riscului cardiovascular.
Un cuvânt din
Anunțul Merck despre un rezultat reușit în clinica lor cu inhibitorul CETP anacetrapib, încurajând în același timp, ar trebui să fie privit în mod circumspect în acest moment.
Având în vedere istoricul dezamăgitor al altor inhibitori ai CETP, unele dintre particularitățile acestui medicament și faptul că Merck în sine pare a fi nedeterminat de droguri, nu ar trebui să devenim prea excitați în acest moment despre anacetrapib ca o nouă modalitate importantă de reducere a riscului cardiovascular .
> Surse:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, și colab. Inhibarea CETP: erori anterioare și speranțe viitoare. Clinical Medicine Insights: Cardiologie 2016: 10 37-42 doi: 10,4137 / CMC.S32667.
> Grupul de colaborare HPS3-TIMI55-REVEAL. Efectele Anacetrapib la pacienții cu boală vasculară aterosclerotică (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.