Explorarea biomarkerilor care pot prezice probabilitatea scăderii cancerului
Ideea utilizării propriului sistem imunitar al persoanei de a lupta împotriva cancerului nu este nouă, dar obținerea acestui concept pentru a transpune în practica medicală a fost o luptă în picioare.
Vestea bună este că, odată cu reușita recentă a medicamentelor numite inhibitori ai imunodepunctului , utilizarea imunoterapiei pentru a trata cancerul a fost revitalizată. Acum, pe lângă dezvoltarea mai multor inhibitori imuni de control, cercetătorii găsesc modalități de a identifica mai bine cei mai buni candidați pentru astfel de medicamente.
Cu alte cuvinte, experții vor să pună laolaltă ce pacienți vor beneficia cel mai probabil de acest tip de imunoterapie, ceea ce înseamnă că cancerul este cel mai probabil să se micsoreze sau chiar să dispară ca urmare a acestui tratament.
Răspunsurile nu sunt simple, așa că merită să luați ceva timp pentru a înțelege elementele de bază ale acestei cercetări avansate.
Răspunsul la blocada imună a punctului de control: biomarkeri
Cercetatorii investigheaza modalitati de a identifica care imunoterapii vor fi cele mai eficiente pentru fiecare pacient. În mod ideal, un oncolog (un medic specializat în tratarea cancerului) ar dori să testeze celulele canceroase ale unei persoane pentru un biomarker (sau biomarkeri multipli).
Aceste biomarkeri ar putea prezice probabilitatea unei persoane de a răspunde la o imunoterapie specifică. În acest fel, timpul și potențialul pentru efecte adverse nu sunt risipite pe un medicament care este deja cunoscut a fi mai puțin eficace pentru acest tip de celule canceroase.
Trei exemple de biomarkeri de cancer care pot ajuta la prezicerea răspunsului unei persoane la inhibitorii imunității de control includ:
- Expresia PD-L1 (dacă celulele dintr-o tumoare exprimă o proteină numită ligand moartea programat 1)
- Sarcina mutantă (indiferent dacă celulele dintr-o tumoare poartă rate ridicate de mutații genetice)
- Starea de reparație nepotrivită (dacă celulele din interiorul unei tumori sunt defecte de reparare a defecțiunilor sau deficiente)
Să explorăm mai detaliat aceste trei biomarkeri.
În acest fel puteți înțelege un pic din știința din spatele motivului pentru care un inhibitor al sistemului imunitar poate funcționa pentru o persoană și nu pentru alta.
Expresia PD-L1
PDL-1 este o proteină exprimată pe suprafața unor celule canceroase. Scopul său este de a păcăli sistemul imunitar în a gândi că celulele canceroase sunt sănătoase sau "bune". În acest fel, tumoarea evită un atac imunitar - o tactică mascată, dar sofisticată și evazivă.
Cu toate acestea, există acum medicamente care blochează PD-L1 . În acest fel, cancerul este detectat de sistemul imunitar, deoarece celulele canceroase și-au pierdut masca, ca să spunem așa. Medicamentele care blochează PD-L1 se numesc inhibitori ai sistemului imunitar și includ:
- Tecentriq (atezolizumab): blochează PD-L1
- Bavencio (avelumab): blochează PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blochează PD-L1
Aceste medicamente au fost utile în tratarea unui număr de tipuri diferite de cancer, cum ar fi cancerul de vezică urinară, cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul de piele de celule Merkel.
Există, de asemenea, inhibitori ai punctelor de control imune care blochează PD-1 (care se leagă de PD-L1 și pot fi, de asemenea, exprimate prin celule canceroase) și acestea includ:
- Opdivo (nivolumab): blochează PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blochează PD-1
Cercetările arată că aceste medicamente sunt utile în tratarea cancerelor cum ar fi melanomul, cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul de rinichi, cancerul vezicii urinare, cancerele capului și gâtului și limfomul Hodgkin.
În căutarea biomarkerilor care ar determina probabilitatea ca o persoană să răspundă la unul dintre medicamentele de mai sus, cercetătorii au început să testeze celulele canceroase pentru PD-L1. Într-adevăr, în timp ce cercetările arată că expresia PD-L1 este singurul factor care este cel mai strâns legat de răspunsul la un blocant PD-L1 sau PD-1, este nevoie de mai multe cercetări.
Cu alte cuvinte, expresia PD-L1 singură poate să nu fie un indicator suficient pentru a afla dacă cancerul unei persoane se va micșora sau va dispărea cu unul dintre medicamentele menționate mai sus. Nu este un biomarker perfect, dar unul bun până acum.
Încărcare mutară
Pe lângă expresia PD-L1 asupra celulelor canceroase, cercetătorii au studiat legătura dintre încărcarea mutațională a tumorii și răspunsul său la un inhibitor al imunității.
În primul rând, pentru a înțelege ce este o sarcină mutațională, trebuie să înțelegeți ce este o mutație și cum aceasta se referă la cancer.
Ce este o mutație?
O mutație este o modificare a secvenței ADN care formează o genă. Mutațiile pot fi ereditare (adică au fost transmise de la părinții dvs.) sau dobândite.
Cu mutații dobândite, mutația este prezentă numai în celulele somatice (toate celulele din organism, dar și ouăle și celulele spermatozoizilor), astfel încât acestea nu pot fi transmise generației următoare. Mutațiile obținute pot să apară din cauza factorilor de mediu, cum ar fi deteriorarea soarelui sau a fumatului, sau de la o eroare care apare atunci când ADN-ul unei celule se copiază singur (numit replicare).
Ca și în celulele normale, mutațiile dobândite apar, de asemenea, în celulele canceroase, iar anumite tipuri de cancer au rate mai mari de mutații decât altele. De exemplu, două tipuri de cancer care au un număr mare de mutații somatice sunt cancerul pulmonar , expunerea la fumul de țigară și melanomul , de la expunerea la soare.
Ce este o încărcătură mutantă ridicată?
Există studii care sugerează că tumorile cu rate ridicate de mutații somatice (încărcătură mutațională mai mare) sunt mai susceptibile de a răspunde la inhibitorii imunității de control decât la tumorile cu rate mai scăzute de mutații genetice.
Acest lucru are sens deoarece, cu mai multe mutații, o tumoare teoretic ar fi mai ușor de recunoscut pentru sistemul imunitar al unei persoane. Cu alte cuvinte, este greu să se ascundă cu toate anomaliile secvenței genice.
De fapt, aceste noi secvente de gene genereaza noi proteine specifice tumorilor numite neoantigeni. Acești neoantigeni sunt recunoscuți cu speranță de sistemul imunitar și atacați (numiți neoantigeni de cancer imunogen deoarece provoacă un răspuns imun).
Situația de remediere a defecțiunilor
Corpul uman trece printr-un proces de reparație constantă pentru fixarea erorilor de ADN realizate în timpul replicării celulare. Acest proces de reparare a erorilor ADN se numește reparație nepotrivită.
Cercetările privind inhibitorii imunității de control au arătat că starea de reparație a neregulilor tumorale poate fi utilizată pentru a prezice răspunsul unei persoane la imunoterapie. In mod specific, tumorile care sunt defecte de reparare nepotrivire (ceea ce inseamna ca ambele copii ale genei de reparare nepotrivire sunt mutate sau silentioase) nu pot repara greselile ADN-ului.
Dacă celulele canceroase au o capacitate scăzută de a repara daunele ADN, ele pot acumula o mulțime de mutații care le fac să fie recunoscute sistemului imunitar . Cu alte cuvinte, ele încep să privească din ce în ce mai mult de celulele normale (noncanceroase).
Cercetările arată că cancerele cu deficiențe de reparare a defectelor conțin o mulțime de globule albe care au lăsat sângele să intre în tumoră - un semn al unui răspuns imun robust și o indicație că acest cancer este mult mai vulnerabil la imunoterapie.
Acest lucru este în contrast cu cazurile de cancer care nu se potrivesc cu reparațiile, având o mică infiltrare a tumorilor albe din sânge.
Cancerul și sistemul imunitar: o interacțiune complexă
Apariția imunoterapiilor care vizează proteinele din punctul de control a adus entuziasm și speranță acelora care tratau și trăiau cancer. Dar dat fiind biomarkerul imperfect al expresiei PD-L1, alți biomarkeri fiabili trebuie să fie identificați și investigați. În timp ce sarcina mutațională și nepotrivirea reparației ADN sunt mari porniri, testele trebuie încă validate pentru utilizare la pacienți.
Cu aceasta, determinarea șanselor unei persoane de a răspunde la o imunoterapie specifică va proveni probabil dintr-o analiză a mai multor tipuri de date - profilul genetic al tumorii, ca să spunem așa.
Un cuvânt din
Într-o notă finală, este important să nu fiți prea bogați în detaliile complexe prezentate aici.
Mai degraba, va rugam sa intelegeti ca in timp ce promitatoare si extrem de incitante, inhibitori de imunitate de punctul de control sunt doar FDA aprobat pentru a trata tipuri specifice si stadiile de cancer. Acestea pot sau nu pot fi răspunsul pentru dvs. sau pentru unul iubit, dar demonstrează un progres extraordinar în dezvoltarea de noi tratamente pentru cancer. În orice caz, stați plini de speranță și continuați călătoria dvs. rezistentă.
> Surse:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Imunoterapia cancerului: începutul sfârșitului cancerului? BMC Med . 2016 5 mai; 14: 73.
> Le Dt și colab. Blocarea PD-1 în tumorile cu deficit de reparație nepotrivită. N Eng J Med . 2015 iunie 25; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV și colab. Validarea biomarkerilor pentru a anticipa răspunsul la imunoterapie în cancer: Volumul 1 - validare prealcoolică și analitică. J Immunother Cancer . 2016 Nov 15; 4: 76. eCollecția 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. ADN daune și repararea biomarkerilor de răspuns imunoterapie. Cancer Discov . 2017 Jul; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Principiile imunoterapiei cancerului. Atkins MB, ed. La zi. Waltham, MA: UpToDate Inc.