Fasenra pentru tratamentul astmului sever, eozinofilic

În noiembrie 2017, FDA a aprobat Fasenra biologic pentru a trata astmul eozinofilic

În noiembrie 2017, FDA a aprobat un nou tratament biologic pentru tratamentul suplimentar al astmului bronșic secundar inflamației eozinofile (adică astmul eozinofilic) denumit benralizumab (Fasenra).

Potrivit NIH, un agent biologic este "o substanță care este produsă dintr-un organism viu sau din produsele sale și este utilizată în prevenirea, diagnosticarea sau tratamentul cancerului și a altor boli.

Agenții biologici includ anticorpi, interleukine și vaccinuri. "Un agent biologic poate fi numit și agent biologic, medicament biologic sau biologic.

La nivel mondial, aproximativ 315 de milioane de persoane au astm bronsic. Dintre acești oameni, între cinci și 10% au astm bronșic sever și, dacă sunt eligibili, pot beneficia de intervenție cu un tratament biologic.

Cum funcționează Fasenra?

Pentru a înțelege cum funcționează Fasenra, este important să examinăm relația dintre eozinofile, un tip de globule albe și astm. De obicei, eozinofile ne protejează împotriva viermilor paraziți. Când se activează necorespunzător, totuși, eozinofilele pot afecta țesuturile și pot duce la astm. Producția și funcția eozinofilului sunt influențate de o citokină numită interleukină-5 (IL-5).

Fasenra este un anticorp monoclonal activ împotriva receptorilor IL-5 localizați pe eozinfile. Într-un articol din 2015 publicat în Current Medical Research and Opinion , Goldman și coautorii afirmă următoarele: "Benralizumab [Fasenra] induce scurtarea directă, rapidă și aproape completă a eozinofilelor prin citotoxicitatea crescută a celulelor mediate de anticorpi, un proces apoptotic de eliminare a eozinofilelor care implică celulele naturale ucigașe ". În esență, Fasenra mediază eliminarea eozinofilelor.

Alți anticorpi monoclonali împotriva IL-5-mepolizumab (Nucala) și reslizumab (Cinqair) se leagă de IL-5 și astfel determină reduceri ale eozinofilelor prin mai multe mijloace pasive și indirecte. Foarte important, ca și Fasenra, ambele Nucala și Cinqair sunt terapii suplimentare.

ZONDA Clinical Trial

În studiul de fază III ZONDA, cercetătorii AstraZeneca au evaluat dacă administrarea Fasenra ar putea reduce nevoia de terapie orală cu glucocorticoizi utilizată pentru a menține controlul astmului la pacienții cu eozinofilie persistentă sau o creștere a numărului de eozinofile din sânge.

Este important faptul că tratamentul pe termen lung cu glucocorticoizi sistemic sau oral are multe efecte secundare negative care afectează sistemul musculo-scheletal, endocrin, cardiovascular și nervos central. Persoanele care iau glucocorticoizi orali pe perioade lungi de experiență au scăzut calitatea vieții. Din păcate, între 32 și 45% dintre persoanele cu astm sever, care iau deja doze mari de glucocorticoizi inhalatori și bronhodilatatoare, depind de tratamentul cu glucocorticoizi pe cale orală frecvent (de întreținere) pentru controlul astmului lor.

În studiul ZONDA, au fost înrolați 369 de pacienți, iar 220 dintre acești pacienți au fost randomizați în trei grupe. În timpul studiului de 28 de săptămâni, primul grup experimental a primit injecții subcutanate de Fasenra la fiecare patru săptămâni, cel de-al doilea grup experimental a primit injecții subcutanate cu Fasenra la fiecare opt săptămâni și grupul de control a primit injecții cu placebo. Mai mult, cercetătorii au scăzut dozele orale de glucocorticoid administrate de toate cele trei grupuri la un nivel minim necesar pentru controlul astmului. Cercetatorii au evaluat, de asemenea, ratele de exacerbare a astmului anual, functia pulmonara, simptomele si siguranta.

Iată rezultatele studiului clinic:

• În ambele grupuri experimentale care au luat Fasenra, dozele mediane finale de glucocorticoid oral au fost cu 75% mai mici decât cele la momentul inițial.

• În grupul placebo, doza finală mediană de glucocorticoid oral a fost cu 25% mai mică decât cea la momentul inițial.
• Participanții cărora li sa administrat Fasenra au prezentat mai mult de patru ori mai multe șanse de a suferi o reducere a dozei de glucocorticoizi orală decât cei cărora li sa administrat placebo.
• În regimul experimental care ia Fasenra la fiecare patru săptămâni, incidența anuală a exacerbărilor de astm a scăzut cu 55% comparativ cu cea a grupului de control.
• În regimul experimental care ia Fasenra la fiecare opt săptămâni, incidența anuală a exacerbărilor de astm a scăzut cu 70% comparativ cu cea a grupului de control.
• Funcția pulmonară măsurată prin utilizarea volumului expirator forțat în 1 secundă (FEV1) nu a fost semnificativ diferită la cei care au luat Fasenra în comparație cu cei tratați cu placebo.

• Cincizeci la sută dintre pacienții cărora li s-au administrat doze inițiale de prednison (adică, glucocorticoizi orali), care au fost mai mici sau egali cu 12,5 mg pe zi, au putut să întrerupă complet utilizarea lor de glucocorticoizi orali în timpul tratamentului cu Fasenra.
• Măsurile privind evaluarea calității vieții asociate astmului la cei care au luat Fasenra în comparație cu cei tratați cu placebo au fost amestecați. Unele măsuri au arătat o îmbunătățire a simptomelor astmului, iar altele nu au prezentat nicio schimbare în comparație cu acei pacienți care au luat placebo.
• Frecvențele evenimentelor adverse au fost similare la cei care au luat Fasenra și la cei cărora li sa administrat placebo, ceea ce sugerează că Fasenra este probabil sigur.

Deci, ce se referă la o exacerbare a astmului? Potrivit lui Nair și colegilor:

O exacerbare a astmului a fost definită ca agravarea astmului care a dus la o creștere temporară a dozei sistemice glucocorticoide timp de cel puțin 3 zile pentru a trata simptomele, o vizită de urgență care a rezultat în urma astmului, care a condus la tratamentul cu un glucocorticoid sistemic în plus față de pacient medicamentele de întreținere obișnuită sau spitalizarea în spitalizare din cauza astmului.

În timpul studiului ZONDA, 166 pacienți sau 75% din pacienții care au luat Fasenra au prezentat cel puțin un efect advers. Iată defalcarea efectelor adverse observate în timpul studiului clinic:

• Nasofaringita (17%)
• Agravarea astmului (13%)
• Bronșita (10%)

De remarcat, nazofaringita se referă la inflamația nasului și căilor respiratorii superioare. Termenul de frig comun se referă la nazofaringită. Bronșita se referă la inflamația căilor respiratorii inferioare sau la tuburile bronșice din plămâni.

In total, 28 de pacienti (13 la suta) au experimentat ceea ce cercetatorii au considerat efecte adverse grave - cele mai frecvente fiind agravarea astm bronsic. Doar doi pacienți care au luat Fasenra au necesitat întreruperea tratamentului. Acești doi pacienți au decedat, de fapt, în timpul studiului, dar din cauze care nu au legătură cu administrarea Fasenra - un pacient a decedat de insuficiență cardiacă, iar celălalt a murit de pneumonie. (Ambii acești pacienți au avut o serie de alte boli sau comorbidități.)

Cercetatorii au ajuns la concluzia ca, la persoanele cu astm eozinifilic sever, doza de intretinere a terapiei cu glucocorticoizi orali ar putea fi redusa la cei care au primit Fasenra la fiecare opt saptamani. Foarte important, in studiul ZONDA, cercetatorii au descoperit ca incidenta anuala a exacerbarilor de astm este de fapt mai mica la persoanele care iau Fasenra la fiecare opt saptamani in comparatie cu cei care iau medicamentul la fiecare patru saptamani.

Studii clinice suplimentare

În alte două studii clinice numite SIROCCO și CALIMA, cercetătorii au examinat, de asemenea, eficacitatea Fasenra. În aceste studii, care au fost publicate cu câteva luni înainte de rezultatele studiului ZONDA, cercetătorii au descoperit că injecțiile subcutanate de Fasenra la fiecare patru sau opt săptămâni au redus exacerbările astmului bronșic, îmbunătățirea funcției pulmonare (adică creșterea valorii FEV1), controlul simptomelor îmbunătățite și eozinofile sanguine epuizate la pacienți cu număr mai mare de 300 celule / microliter. Mai mult, cercetatorii au descoperit ca, desi testele statistice nu au fost evaluate, administrarea Fasenra la fiecare opt saptamani pare sa fie mai eficienta decat administrarea medicamentului la fiecare patru saptamani. Foarte important, administrarea medicamentului la fiecare opt săptămâni a dus la reducerea încărcăturii medicamentului asupra pacientului.

În mod curios, în timpul studiului ZONDA, 20% dintre pacienții care au luat Fasenra nu au prezentat nicio reducere a dozelor orale de glucocorticoid, chiar dacă numărul de eozinofile din sânge la acești pacienți a fost similar cu cel care a avut cea mai mare reducere a dozei finale de glucocorticoide pe cale orală. Nair și colegii își exprimă ipoteza că "probabil prezența eozinofiliei sanguine poate să nu identifice eozinofilul ca o celulă efectoare cheie la unii pacienți".

În timpul unei subanalizări a studiilor SIROCCO și CALIMA, Goldman și cercetătorii au examinat dacă Fasenra ar putea reduce ratele de exacerbare a astmului la pacienți, indiferent de numărul de eozinofile. Cercetatorii au descoperit ca, la persoanele cu mai mic numar de eozinofile-numar mai mare sau egal cu 150 celule / microlitri-Fasenra, reduce povara de boli si costurile de ingrijire a sanatatii pentru aceasta populatie dificil de tratat, cu optiuni de tratament limitate.

În mod similar, studiile clinice anterioare au arătat că ceilalți doi anticorpi anti-IL-5 disponibili în prezent pe piață, Nucala și Cinqair, sunt eficienți la pacienții cu număr scăzut de eozinofile în sânge (adică, mai mari sau egali cu 150 celule / microlitru) .

În mod tipic, standardul de aur pentru diagnosticul astmului eozinofilic implică vizualizarea inflamației în căile respiratorii bronhice pe baza examinării biopsiei sau a sputei induse. Cu toate acestea, aceste proceduri sunt dificil de realizat și necesită o pregătire specială; astfel, ei nu sunt angajați în mod obișnuit. În schimb, clinicienii depind de numărul de eozinofile din sânge, care, deși predictivează severitatea astmului, sunt imperfecte. Mai mult, numărul de eozinofile variază foarte mult în funcție de momentul și sunt, de asemenea, sensibile la tratamentul cu corticosteroizi.

Potrivit lui Goldman și coautorilor:

Rezultatele analizelor curente subliniază limitele potențiale de definire a răspunsurilor probabile la terapia cu deficiență de eozinofil, pe baza numărului de eozinofile sanguine de numai 300 celule / microlitru. Este necesară caracterizarea mai detaliată a fenotipului eozinofilic dincolo de numărul de eozinofile din sânge, care utilizează o combinație de caracteristici clinice (de exemplu, polipoză nazală), împreună cu numărul de eozinofile din sânge. Numărătoarea eozinofilică a sângelui trebuie măsurată în mai multe momente de timp pentru a aborda problemele de variabilitate care ar putea cauza diagnosticări pierdute la pacienții cu inflamație eozinofilă.

Fasenra vs. Concurență

În prezent, este neclar modul în care Fasenra stivuiește împotriva celorlalți biologici care vizează IL-5: Nucala și Cinqair. Într-un articol intitulat "Benralizumab pentru tratamentul astmului bronșic", Saco și coautorii notează că Fasenra necesită probabil mai puține doze decât Nucala și Cinqair. Cu toate acestea, cercetătorii scriu, de asemenea, următoarele despre o comparație a celor trei medicamente:

Câteva îmbunătățiri ale scorurilor simptomelor astmului și a calității vieții apar cu toți cei trei biologici, însă semnificația clinică a acestor îmbunătățiri este mai puțin clară ... Până când studiile clinice controlate, randomizate, compară direct cele trei, alegerea dintre ele pentru tratamentul astmului eozinofilic rămâne dificilă.

AstraZeneca, producătorul companiei Fasenra, intenționează să prețuiască medicamentul mai mic decât Nucala și Cinqair, cealaltă biologică IL-5 add-on pe piață. Deși prețurile medicamentelor variază în funcție de câțiva factori, potrivit unor estimări, costul Nucala este de aproximativ 32.500 de dolari pe an, iar costurile Cinqair sunt aproximativ aceleași. În cele din urmă, deoarece Fasenra poate fi administrat mai rar decât acești biologici, prețul va fi, de asemenea, mai mic.

> Surse:

> Goldman M et al. Asocierea dintre numărul de eozinofile din sânge și eficacitatea benalalizumabului la pacienții cu astm sever, necontrolat: subanalizele studiilor de fază III SIROCCO și CALIMA. Cercetări și opinii medicale actuale . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.

> Nair P și colab. Efectul scazut al glicocorticoizilor orale asupra Benralizumabului in astmul sever. New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.

> Saco TV și colab. Benralizumab pentru tratamentul astmului. Expert de revizuire a farmacologiei clinice. Expert de revizuire a imunologiei clinice . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.

> Wardlaw AJ. Eozinofile și tulburări asociate. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, New York, NY: McGraw-Hill