Sindromul Li-Fraumeni sau LFS este o afecțiune genetică care predispune persoanele la o varietate de tipuri diferite de cancer. Persoanele cu SFS dezvoltă adesea aceste tipuri de cancer mai devreme în viață decât ceea ce este tipic în populația generală. De asemenea, poate exista un risc mai mare de apariție a cancerului secundar sau ulterior în SFS.
Sindromul a fost recunoscut pentru prima data in mai multe familii care au dezvoltat o mare varietate de tipuri diferite de cancer, in special sarcoame, la inceputul vietii.
În plus, membrii familiei păreau mai probabil să dezvolte cancere multiple, noi și diferite pe parcursul unei vieți. Frederick Li și Joseph Fraumeni, Jr, au fost medici care au raportat pentru prima dată aceste constatări în 1969, și astfel LFS și-a luat numele.
De ce riscul crescut de cancer?
Persoanele cu sindrom Li-Fraumeni au un risc mai mare de cancer pentru că au moștenit ceea ce se numește o mutație în germline într-o gena importantă numită TP53.
O mutație a germenilor este o schimbare genetică care a avut loc în linia germinativă a părinților individului afectat - adică, o mutație apare inițial în celulele din ovare sau testicule care dau naștere oului și spermei. Mutațiile din aceste celule sunt singurele tipuri de mutații care pot fi transmise direct puilor la momentul concepției când oul și sperma se întâlnesc pentru a forma un zigot. Astfel, mutațiile germline vor afecta fiecare celulă din corpul noului descendent; în schimb, mutațiile somatice se dezvoltă undeva într-un individ la un moment dat după concepție sau mult, mult mai târziu și afectează un număr variabil de celule din organism.
Mutațiile cheie germline în familiile cu LFS sunt cele care afectează funcția genei TP53. În lumea cercetării privind cancerul, gena TP53 este atât de critică încât a fost numită "gardian al genomului".
TP53 este o genă supresoare tumorală - adică este o genă care protejează o celulă dintr-un pas pe calea spre cancer.
Când această genă se mută astfel încât nu funcționează așa cum este intenționată sau așa că funcția sa este redusă, celulele pot progresa spre cancer, adesea în combinație cu alte modificări genetice. Testarea mutațiilor germline TP53 a fost inițial dezvoltată în 1990, când sa confirmat legătura dintre p53 și LFS. De atunci, au fost detectate aproape 250 de mutații în întreaga gena TP53 .
O mutație a altei gene, hCHK2, a fost, de asemenea, asociată cu LFS, cu toate acestea, semnificația acesteia este neclară. Gena hCHK2 este o genă supresoare tumorală care este activată ca răspuns la deteriorarea ADN. Doar un număr mic de familii poartă această mutație, iar cei afectați au o gamă similară de malignități ca și cele cu mutații TP53.
Cât de mare este riscul?
Se estimează că, în general, o persoană cu LFS are șanse de 50% de a dezvolta cancer la vârsta de 40 de ani și cu o șansă de 90% până la vârsta de 60 de ani. Dacă aveți LFS, riscul individual depinde în parte de indiferent dacă sunteți bărbat sau femeie, femeile având în general un risc mai mare decât bărbații.
Dacă te uiți la riscul de cancer pe viață la bărbați și femei cu AFM la vârsta de 50 de ani, atunci riscul de a dezvolta cancer se descompune după cum urmează: 93% pentru femei și 68% pentru bărbați.
Dacă ei dezvoltă cancer, femeile au de asemenea tendința de a dezvolta acel cancer la o vârstă mai mică: 29 de ani, în medie, față de 40 de ani la bărbați.
Riscul crescut la femele se datorează în principal cancerului de sân la începutul tratamentului, potrivit studiului realizat de Mai și de colegii săi. Acești cercetători au constatat, de asemenea, că, printre femeile care au testat pozitiv mutațiile TP53, cancerul de sân a fost de departe cel mai frecvent malignitate. Incidenta cumulativa a cancerului de san a fost de aproximativ 85 la suta la varsta de 60 ani. In acelasi studiu, riscul de cancer mamar a crescut in mod semnificativ in timpul anilor 20 de femei, confirmand ca screening-ul cancerului de san incepand cu varsta de 20 de ani este o buna practica la femeile cu LFS.
Acest nivel al riscului pentru mutațiile TP53 este comparabil cu cel observat la femelele cu mutații germinale în BRCA1 și BRCA2 - aceste gene au crescut până la proeminență cu raportarea populară despre testarea genetică a mutațiilor BRCA1 / 2 și a mastectomiei preventive (de celebrități precum Angelina Jolie).
Care sunt implicarea cancerului de bază?
Orice cancer se poate dezvolta în orice persoană în orice moment. Cu toate acestea, persoanele cu LFS sunt cunoscute pentru diagnosticarea cancerului precoce si pentru riscul de viata ridicat al mai multor tipuri de cancer de tipul "de baza", incluzand urmatoarele:
- Osteosarcomul - cel mai frecvent tip de cancer care începe în oase
- Sarcoame de țesuturi moi - un tip de cancer care se dezvoltă din anumite țesuturi, cum ar fi grăsimile, mușchii, nervii, țesuturile fibroase, vasele de sânge sau țesuturile profunde ale pielii
- Cancer de san cu debut precoce
- Brain tumori
- Leucemia - un cancer al celulelor care formează sânge
- Carcinom cortical suprarenal - un cancer al cortexului suprarenale, care este stratul exterior al glandelor suprarenale. Glandele suprarenale se află pe partea superioară a rinichilor și joacă un rol important în diferite funcții hormonale.
Într-un studiu efectuat de Kleihues în 1997, sarcomul identificat cel mai frecvent în LFS a fost osteosarcomul, care corespundea la 12,6% din cazuri, urmate de tumori cerebrale (12%) și sarcoame de țesuturi moi (11,6%). Dintre sarcoamele țesuturilor moi, rabdomiosarcomii (RMS) sunt cele mai frecvent identificate. Alte sarcoame mai puțin frecvente raportate includ fibrozaarcoamele (care nu mai sunt considerate o entitate adevărată), fibroxantoamele atipice, leiomiosarcoamele, liposarcomurile orbitale, sarcoamele de celule ale arborelui și sarcoamele pleomorfice nediferențiate. Neoplasmele hematologice sau cancerele de sânge (cum ar fi leucemia limfoblastică acută și limfomul Hodgkin) și carcinoamele adrenocorticală au apărut la o frecvență de 4,2 și, respectiv, 3,6%.
Pe măsură ce au fost identificate mai multe familii cu mutații genetice tipice pentru LFS, au fost implicate multe alte tipuri de cancer.
Spectrul cancerului LFS sa extins pentru a include melanomul, plămânul, tractul gastrointestinal, tiroida, ovarian și alte forme de cancer.
Pe baza evaluărilor tradiționale, riscul de a dezvolta sarcomul țesuturilor moi și cancerul cerebral pare să fie cel mai mare în copilărie, în timp ce riscul de osteosarcom poate fi cel mai mare în timpul adolescenței, iar riscul de cancer mamar la femei crește semnificativ în jurul vârstei de 20 de ani și continuă în vârstă maturitate. Aceste statistici se pot schimba, totuși, deoarece practicile de testare pentru gene de predispoziție la cancer au evoluat.
Cum este definit sindromul Li-Fraumeni?
Există diferite criterii și definiții pentru acest sindrom. Unele sunt mai incluzive decât altele. Clasic LFS este definiția cea mai restrictivă, deoarece necesită un diagnostic al sarcomului înainte de vârsta de 45 de ani, în timp ce definițiile ulterioare, cum ar fi criteriile Chompret, au încercat să folosească în evoluția cunoștințelor științifice despre tipurile de tumori și despre vârstele la diagnosticare.
Clasic criterii LFS:
- Sunteți diagnosticați cu un sarcom (un tip de cancer care include celule de mușchi / scheletice / articulații / origine grasă) înainte de vârsta de 45 de ani și
- O rudă de gradul întâi (părinte, frate sau copil) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani și
- O altă rudă de primă sau de al doilea grad (include mătuși, unchi și altele) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani sau cu un sarcom diagnosticat la orice vârstă.
Criteriile Li-Fraumeni (LFL):
- Criteriile LFL aruncă o plasă mai largă pentru a include și alte tipuri de cancer și includ unele rude diagnosticate după vârsta de 45 de ani și există două definiții diferite în utilizare:
- Definitia de mesteacan: Sunteti diagnosticati cu orice cancer de copilarie sau sarcom, tumora cerebrala sau carcinom adrenocortic diagnosticat inaintea varstei de 45 de ani si o ruda de gradul I si II cu un tipic tip de cancer Li-Fraumeni (sarcom, cancer mamar, tumora cerebrala, adrenocortic carcinom sau leucemie) la orice vârstă și o rudă de gradul întâi sau al doilea grad cu orice cancer înainte de vârsta de 60 de ani.
- Definiția eșarvei: Aveți 2 rude de gradul întâi sau al doilea grad cu malignități legate de Li-Fraumeni (sarcom, cancer de sân, tumoare pe creier, leucemie, tumori adrenocorticală, melanom, cancer de prostată, cancer pancreatic) la orice vârstă.
Criteriile Chompret:
- Aveți o tumoare aparținând spectrului tumoral Li-Fraumeni (sarcomul țesutului moale, osteosarcomului, cancerului mamar premenopausal, tumorii cerebrale, carcinomului adrenocortical, leucemiei sau cancerului pulmonar bronhoalveolar) înainte de vârsta de 46 de ani și cel puțin o primă sau a doua, relativă cu o tumoare Li-Fraumeni (cu excepția cancerului de sân, dacă aveți cancer la sân) înainte de vârsta de 56 de ani sau cu tumori multiple sau
- Aveți tumori multiple (cu excepția tumorilor mamare multiple), dintre care 2 aparțin spectrului de tumori Li-Fraumeni și prima dintre acestea a apărut înainte de vârsta de 46 de ani sau
- Sunteți diagnosticați cu carcinom adrenocortic sau cu tumori plexului coroid, indiferent de istoricul familiei.
Conform revizuirii SFS de către Schneider și colegi, cel puțin 70% dintre persoanele diagnosticate clinic (adică folosind definiții ca cele de mai sus) au o mutație a germlinei germinale identificabile în gena suprimatoare a tumorilor TP53.
Managementul cancerului
Dacă un individ cu LFS dezvoltă cancer, tratamentul de rutină al cancerului este recomandat, cu excepția cancerului de sân, în care se recomandă mai degrabă o mastectomie decât lumpectomia pentru a reduce riscul unui al doilea cancer de sân și, de asemenea, pentru a evita radioterapia.
Persoanele cu LFS sunt sfătuite să evite radioterapia, ori de câte ori este posibil, pentru a limita riscul malignităților secundare induse de radiații. Cu toate acestea, atunci când radiația este considerată necesară din punct de vedere medical pentru a îmbunătăți șansa de supraviețuire dintr-o anumită malignitate, aceasta poate fi utilizată la discreția medicului curant și a pacientului.
Screening și supraveghere
A existat un apel tot mai mare pentru experți pentru a forma un consens cu privire la modul în care familiile cu FLS ar trebui să fie examinate și îngrijite. Din păcate, în timp ce știința evoluează rapid, nu există încă un astfel de consens în toate domeniile.
Frecvența mutațiilor TP53 nocive în populația generală este necunoscută, iar frecvența adevărată a FLS nu este cunoscută. Estimările variază între 1 din 5.000 și 1 din 20.000. Pe măsură ce mai multe familii se supun testării TP53, prevalența reală a LFS poate deveni mai clară.
Abordarea riscului de cancer mamar
În Statele Unite, liniile directoare privind rețeaua națională de cancer la nivel național (NCCN) recomandă RMN pentru mamă anuală pentru vârstele 20-29 ani și RMN anual și mamografie de la 30 la 75 de ani. În Australia, orientările naționale recomandă oferirea unei mastectomii bilaterale, în caz contrar se recomandă RMN mamar anual de la 20 la 50 de ani. Schon și colegii recomandă ca opțiunea pentru mastectomia bilaterală de reducere a riscului sau screening-ul mamar să fie luată în considerare la femeile fără cancer, cu o mutație în gena TP53 .
Recomandările NCCN
Pe baza constatării că riscul de cancer mamar crește semnificativ după al doilea deceniu, recomandările au inclus că mastectomia bilaterală ar trebui să fie luată în considerare de la vârsta de 20 de ani. Riscul anual de cancer la sân atinge vârstele de 40-45 de ani și apoi scade, astfel încât mastectomia bilaterală mai puțin probabil să beneficieze femeile de peste 60 de ani.
- Creșterea gradului de conștientizare la sân, începând cu vârsta de 18 ani, cu autoexaminare periodică și constantă a sânului.
- Examen clinic la san, la fiecare 6-12 luni, începând cu vârsta de 20 de ani
- Vârsta 20-29 ani, screening RMN anual la sân cu contrast
- Vârsta 30-75 ani, screening RMN anual la mamă cu contrast și mamografie, luând în considerare Tomosynthesis
- Vârsta> 75 de ani, conducerea ar trebui să fie luată în considerare individual.
- Pentru femeile cu mutație TP53 care sunt tratate pentru cancer de sân și care nu au avut o mastectomie bilaterală, screening-ul cu RMN mamar anual și mamografie ar trebui să continue așa cum este descris mai sus.
- Când se discută opțiunea de reducere a riscului de mastectomie, ar trebui să existe un aviz referitor la gradul de protecție, gradul de risc pentru cancerul de vârstă, opțiunile de reconstrucție și riscurile concurente ale altor tipuri de cancer. Aspectele psiho-sociale, sociale și de calitate a vieții în care se desfășoară mastectomie de reducere a riscurilor ar trebui incluse în astfel de discuții.
Abordarea altor riscuri de cancer
Recomandările NCCN
- Examen fizic cuprinzător, inclusiv examinarea neurologică, cu un indice înalt de suspiciune pentru cancerele rare și malignități secundare la supraviețuitorii de cancer la fiecare 6-12 luni.
- Colonoscopia și endoscopia superioară la fiecare 2-5 ani începând cu vârsta de 25 de ani sau cu 5 ani înainte de cel mai vechi cancer de colon cunoscut în familie (oricare dintre acestea survine mai întâi).
- Examen dermatologic anual începând cu vârsta de 18 ani.
- Anual IRM pentru întregul corp
- Anual, RMN-ul creierului poate fi efectuat ca parte a întregului corp RMN sau ca examen separat.
Alte forme de screening și supraveghere
A fost efectuat un studiu pilot de tomografie cu emisie de pozitroni (FDG-PET) / CT scanează la adulți cu LFS care au detectat tumori la trei din 15 persoane. Aceste scanări PET-CT, deși sunt excelente pentru găsirea anumitor tumori, cresc și expunerea la radiații de fiecare dată când sunt făcute, astfel încât această metodă de scanare a fost oprită și sa mutat la RMN întreg pentru corp la adulți cu variante dăunătoare TP53 .
Mai multe grupuri de cercetare au început să utilizeze un program intensiv de screening, care include rapid IRM în întregul corp, RMN cerebral, examen ultrasunete abdominal și teste de laborator ale funcției corticale suprarenale. Acest tip de program de supraveghere poate îmbunătăți supraviețuirea persoanelor cu LFS prin detectarea tumorilor înainte de a exista simptome, dar sunt necesare mai multe studii pentru a arăta că acest tip de regim lucrează la adulți și copii cu LFS.
Persoanele cu SMF au fost întrebați despre atitudinea lor față de supravegherea cancerului și majoritatea par să creadă în valoarea supravegherii pentru detectarea tumorilor într-o fază incipientă. Ei au raportat, de asemenea, un sentiment de control și de securitate asociat cu participarea la un program de supraveghere regulat
Testarea copiilor pentru mutațiile TP53
Este posibil să se testeze copiii și adolescenții pentru mutațiile distinctive ale LFS, dar au fost ridicate preocupări cu privire la posibilele riscuri, beneficii și limitări în acest sens, inclusiv lipsa strategiilor de supraveghere sau de prevenire dovedite și preocupările legate de stigmatizare și discriminare.
Sa recomandat ca testele persoanelor mai tinere de varsta de 18 ani pentru variantele patogene TP53 sa fie facute intr-un program care ofera informatii si consiliere inainte si dupa teste.
> Surse:
> Ballinger ML, Cel mai bun A, Mai PL, et al. Monitorizarea de bază a sindromului Li-Fraumeni utilizând imagistica prin rezonanță magnetică la nivelul întregii corpuri: o meta-analiză [publicată online 3 august 2017]. JAMA Oncol.
> Sindromul Correa H. Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon și Marc Tischkowitz. Implicații clinice ale mutațiilor germline în cancerul de sân: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Cel mai bun AF, Peters JA, et al. Riscuri de apariție a primelor și ulterioare cancere în rândul purtătorilor de mutație TP53 în cohorta NCI LFS. Rac . 2016; 122 (23): 3,673-3,681.
> Linii directoare privind practica clinică NCCN în oncologie 1.2018 - 3 octombrie 2017: Evaluare genetică / familială cu risc ridicat: sân și ovarian. Ghidul clinic pentru practicile NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, și colab. Versiunea 2009 a criteriilor Chompret pentru sindromul Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.