Câteva avantaje ATO pe care ar trebui să le știi
Trioxidul arsenic - cunoscut și ca ATO sau trisenox - este un tratament anticancer pentru un subtip de leucemie mieloidă acută, cunoscut sub numele de leucemie acută promielocitară, sau APL . Acest subtip de leucemie este, de asemenea, numit "subtipul M3" al leucemiei mieloide acute .
Rezultatele utilizării ATO în tratamentul pacienților nou diagnosticați cu APL cu risc scăzut până la intermediar au fost foarte favorabile.
Aceste succese au determinat, de asemenea, cercetarea științifică care investighează utilizarea potențială a ATO în alte tipuri de cancer decât APL, incluzând malignități non-leucemice cum ar fi cancerul de colon metastatic și tumora cerebrală , glioblastomul multiform.
ATO este adesea combinată cu acidul all-trans retinoic (ATRA), un agent retinoid utilizat în tratamentul leucemiei promielocitare acute. Compușii retinoizi pot lega receptorii de celulele să aibă acțiuni importante asupra ciclurilor de viață celulare. Combinația dintre ATRA plus ATO sa dovedit a fi superioară ATRA plus chimioterapie în tratamentul pacienților cu risc standard cu leucemie acută promielocitică acută (APL) nou diagnosticată.
Cum functioneaza ATO?
Mecanismul de acțiune al ATO nu este complet înțeles.
În studiile de laborator efectuate asupra celulelor leucemice promielocite umane, ATO a provocat modificări în apariția celulelor, precum și rupturi ale ADN-ului, ambele indicând un proces cunoscut sub numele de apoptoză sau moarte celulară programată.
ATO provoacă, de asemenea, deteriorarea proteinei de fuziune produsă de aceste celule promileicocitare, numită Leucemia pro-myelocitară / receptor alfa-retinoic-alfa (PML / RAR alfa). Proteinele de fuziune sunt proteine create prin îmbinarea a două sau mai multe gene care codifică inițial proteine separate.
ATO pentru APL
ATO este aprobat pentru utilizarea în tratamentul anumitor cazuri de leucemie acută promielocitară sau APL, după cum urmează:
- Nou diagnosticat APL cu risc scăzut până la intermediar, prin care ATO se utilizează în combinație cu acidul all-trans-retinoic sau ATRA.
- APL recurent / refractar, la persoanele ale căror tratamente anterioare au inclus un retinoid și chimioterapie, în prezența unor modificări genetice în celulele canceroase - translocarea t (15; 17) și / sau prezența leucemiei pro-mielocitare / acidului retinoic -ceptor-alfa (PML / RAR-alfa).
Numărătoarea celulelor albe din sânge (WBC) ale unei persoane la prezentare sau la momentul evaluării și diagnosticării inițiale a APL este adesea folosită pentru a crea aceste grupuri de risc APL, utilizând următoarele categorii:
- APL cu risc scăzut sau intermediar = numărul inițial de WBC ≤10,000 / microL;
- APL cu risc înalt = numărul inițial de WBC> 10.000 / microL.
Siguranța și eficacitatea ATO la copiii cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile pentru copiii cu vârsta sub 5 ani și datele sunt limitate la copiii mai mari: într-o singură analiză, șapte pacienți cu vârsta sub 18 ani (interval de 5 până la 16 ani) au fost tratați cu ATO la doza recomandată de 0,15 mg / kg / zi, iar cinci pacienți au obținut un răspuns complet.
Ratele de răspuns ale altor subtipuri de AML la ATO nu au fost examinate. Studiile cu ATO sunt în desfășurare, iar în viitor, pot exista diferite aplicații suplimentare pentru acest agent în tratamentul cancerului.
ATO + ATRA ca terapie de inducție
Tratamentul APL diferă de cel al altor tipuri de AML. Primul pas al tratamentului, cunoscut sub numele de inducție, are ca scop aducerea remisiunii și implică forțarea celulelor anormale ale APL, promileocitelor, să crească în celule mai normale.
Acidul trans-retinoic sau ATRA este un medicament non-chimioterapic care este adesea folosit pentru inducție, deoarece forțează promileocitele maligne să se maturizeze în neutrofile. Este un compus care este legat de vitamina A. Cu toate acestea, ATRA, în sine, nu este în general suficientă pentru a face treaba de a induce remiterea - adică remisiile cu ATRA în monoterapie tind să fie de scurtă durată, durează doar câteva luni .
Astfel, ATRA este de obicei combinat cu alți agenți pentru a induce remisia la persoanele cu APL. ATRA combinat cu chimioterapia pe bază de antracicline este tratamentul standard pentru care există cea mai mare experiență clinică și cea mai mare cantitate de date.
Există un pic de interes, totuși, în utilizarea ATO (dacă este disponibilă) cu ATRA, în locul chemo-ului pe bază de antraciclină standard. Inițial, aceasta a fost văzută ca o opțiune pentru persoanele care nu au putut tolera chimioterapia pe bază de antracicline. Datele recente din studiile clinice, cu toate acestea, sugerează că combinația ATRA + ATO poate produce rezultate care sunt la fel de bune, dacă nu superioare, regimurilor standard care combină ATRA cu chimioterapie - la tipurile de pacienți potrivite.
Cea mai mare parte a datelor ATRA + ATO provin din studiile în care oamenii aveau APL cu risc scăzut și APL cu risc intermediar; există mai puține informații despre modul în care ATRA + ATO s-ar putea compara cu ATRA + chemo la pacienții cu APL cu risc crescut.
Consolidarea terapiilor
Ca și în cazul altor tipuri de AML, pacienții cu APL continuă să primească un tratament suplimentar, de mult după terminarea regimului inițial de inducție, iar acest tratament ulterior este cunoscut sub numele de terapie de consolidare.
Regimurile specifice de medicament utilizate depind în parte de tratamentele care au fost date ca terapie de inducție. Exemple de terapii de consolidare sunt următoarele:
- Antraciclina + ATRA pentru câteva cicluri (diferitele antracicline pot fi utilizate în diferite cicluri)
- Anthracyclină + citarabină timp de cel puțin 2 cicluri
- ATO pentru 2 cicluri de aproximativ 75 de zile, apoi cu ATRA + antraciclină timp de 2 cicluri
- ATRA plus ATO pentru mai multe cicluri
Terapii de întreținere
Pentru unii pacienți cu APL, consolidarea poate fi urmată de terapia de întreținere cu ATRA timp de cel puțin un an. Uneori se administrează și doze mici de medicamente chimice 6-mercaptopurină (6-MP) și metotrexat.
ATO pentru alte boli ale bolii - Cercetare preliminară
Succesele cu ATO în tratamentul APL au stimulat interesul științific în ceea ce privește rolurile potențiale pentru ATO în tratamentul altor malignități.
În multe cazuri, cercetarea este foarte preliminară, uneori limitată la "tuburi de testare și studii pe animale", totuși, faptul că ATO este explorat într-o varietate de diferite locații și regiuni ale bolii este, în sine, remarcabil.
Apare o mostră din aceste direcții diferite de cercetare.
Metastazele pulmonare din cancerul de colon
Adoptarea terapiei cu celule T este un tratament folosit pentru a ajuta sistemul imunitar să lupte împotriva cancerului și a altor boli. Celulele T sunt colectate de la pacient și crescute în laborator pentru a maximiza șansele unui răspuns al sistemului imunitar cu succes și apoi să se pună înapoi în pacient pentru a lupta împotriva cancerului.
Într-un studiu efectuat pe animale de către Wang și colegi publicați în Oncotarget , ATO combinată cu celulele T citotoxice a avut un efect sinergie și un timp de supraviețuire prelungit într-un model de metastază pulmonară a cancerului de colon. Wang și cercetătorii au remarcat că succesele cu terapia cu celule T adoptive sunt adesea atribuite reducerii celulelor T regulate și că ATO poate avea efecte pozitive prin epuizarea acestor celule.
Metastazele pulmonare din cancerul hepatic
Avand in vedere succesul ATO in APL, cercetatorii s-au intrebat daca ATO ar putea avea un efect similar in cancerul de ficat. Infuziunile de ATO s-au dovedit a inhiba creșterea tumorii în cancerul de ficat, potrivit unui raport al lui Lu și al colegilor.
În plus, ATO este raportat a fi un medicament eficient în tratamentul metastazelor pulmonare de la cancerul de ficat cu durere asociată cu cancerul. Lu și colegii au remarcat că studiile au arătat că ATO poate inhiba invazia și metastazarea celulelor canceroase de ficat prin inhibarea unei proteine numite RhoC și că RhoC și "molecula vărului său", ezrin, pot fi implicate în funcția anti-tumorală a ATO .
Prin urmare, acestea au vizat studierea mecanismului de inhibare a celulelor canceroase hepatice metastatice de către ATO. Ei au folosit modelele de expresie ale ezrinei înainte și după tratamentul cu ATO ca fereastra lor de observare și au descoperit că tratamentul cu ATO poate reduce în mod semnificativ expresia ezrinei în cancerul hepatic.
Glioblastomul multiform
Glioblastomul multiform, sau GBM, este o tumoare pe creier rapidă, agresivă. Acesta este tipul de cancer care a dus viața lui Ted Kennedy și cea pe care senatorul John McCain a fost diagnosticată în 2017.
S-a raportat că trioxidul de arsenic inhibă, dar nu regresează creșterea unei largi varietăți de tumori solide incluzând GBM la o doză sigură din punct de vedere clinic (1-2 pM). Yoshimura și colegii au remarcat că o concentrație scăzută (2 μM) de trioxid de arsenic ar putea induce diferențierea celulelor GBM și poate spori, de asemenea, efectul altor terapii anticanceroase atunci când sunt utilizate în combinație în studiul lor de șoarece și speranța este că aceasta ar putea reprezenta noi oportunități pentru viitoarele terapii GBM.
osteosarcom
Osteosarcomul este un cancer osos obișnuit, iar ratele de vindecare nu s-au schimbat mult în ultimii 25 până la 30 de ani.
Un proces numit autofagie se referă la lizozomii celulelor dvs. care degradează și elimină agregatele proteice și organele deteriorate - în esență, scoate gunoiul, pentru a menține citoplasma celulară curată.
Modularea autofagă a fost considerată o strategie terapeutică potențială pentru osteosarcom, iar studiul anterior a indicat faptul că ATO prezintă o activitate semnificativă anti-carcinogenă.
Wu și colegii au arătat recent că activitatea ATO a crescut autofagia în celulele osteosarcomului uman experimentale (linia celulară MG-63). Interesant, blocarea autofagiei (folosind medicamente sau inginerie genetica) a scazut moartea celulelor induse de ATO, sugerand ca ATO declanseaza moartea celulelor autofagice in celulele MG-63.
Wu și colegii au concluzionat: "Luate împreună, aceste date demonstrează că ATO induce moartea celulelor osteosarcomice prin inducerea autofagiei excesive, care este mediată prin calea ROS-TFEB. Studiul prezent oferă un nou mecanism anti-tumoral al tratamentului ATO la osteosarcom. "
Un cuvânt din
În ultimii treizeci de ani, APL a trecut de la o boală extrem de fatală la una extrem de dură. Strategiile de tratament cu ATRA, chimioterapie și, mai recent, ATO, sunt considerate ca fiind instrumentale în aceste progrese.
Cu aceste progrese, totuși, există încă un "teritoriu nesigur". Se poate lua în considerare aici mai multă siguranță și eficacitate pe termen lung a ATO, deși datele pe termen lung cu ATO + ATRA raportate până acum au fost favorabile. O altă zonă nerezolvată ar putea fi terapiile preferate de întreținere în epoca ATRA / ATO.
> Surse:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, și colab. Rezultatul pe termen lung al leucemiei acute promilocitare tratate cu acid all-trans-retinoic, trioxid de arsenic și gemtuzumab. Sânge . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Efectele trioxidului de arsen pe exprimarea ezrinei în carcinomul hepatocelular. Medicină (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, și colab. Studiu randomizat de control clinic al terapiei locoregionale combinat cu trioxid de arsen pentru tratamentul carcinomului hepatocelular. Rac . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, și colab. Efectul sinergetic antitumoral al trioxidului de arsenic combinat cu celulele T citotoxice în modelul metastazelor pulmonare a cancerului de colon. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.